Травматические повреждения периферической нервной системы являются ведущей причиной инвалидности, особенно у пациентов с проксимальным поражением периферических нервов. Регенерировать и восстановить нормальную функцию за короткий период сложно, это часто приводит к сенсорной и двигательной дисфункции, что сильно влияет на качество жизни пациента.
Исследовательская группа под руководством нейробиологов Городского университета Гонконга (CityU) обнаружила, что лечение метаксалоном ускоряет восстановление нервов и функций, сравнимое с немедленным лечением, что предлагает весьма актуальную клиническую стратегию.
Результаты были опубликованы в журнале Neuron под заголовком «Полногеномное исследование выявило новую роль формина-2 в регенерации аксонов в качестве регулятора динамики микротрубочек и терапевтической мишени для восстановления нервов».
Основная задача, стоящая сегодня перед учеными и клиницистами, заключается в том, как возродить внутреннюю способность роста поврежденных нейронов для достижения полного восстановления функций после повреждения нерва. Исследовательская группа под руководством профессора Эдди Ма Чи-хима из кафедры нейронаук CityU обнаружила, что делеция Fmn2 улучшает динамику микротрубочек, регенерацию аксонов и восстановление функций. Использование генной сигнатуры делеции Fmn2 выявило одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) препарат метаксалон, который повторяет стимулирующий рост эффект делеции Fmn2 при повреждении периферических нервов.
Лечение метаксалоном, отложенное через 24 часа после травмы, все же может ускорить существенное восстановление нервов и восстановление функций до уровня, сравнимого с уровнем лечения метаксалоном сразу после травмы, что моделирует клинически значимую ситуацию, когда могут пройти часы, прежде чем какое-либо лечение будет доступно на месте после несчастного случая. . Перепрофилирование существующего препарата, одобренного FDA, такого как метаксалон, также сэкономит время, поскольку обычно клинические испытания фазы I можно пропустить, что значительно ускоряет процесс разработки лекарства.
Покадровая конфокальная микроскопия выявляет повышенную скорость комет на дистальных концах нейронов DRG с дефицитом Fmn2. Фото: профессор Эдди Ма Чи-хим / Городской университет Гонконга.
«Мы продемонстрировали, что низкие дозы ионизирующего излучения (LDIR) способствуют регенерации аксонов и восстановлению функций после повреждения периферических нервов», — сказал профессор Ма. LDIR индуцирует метилирование ДНК в Fmn2, и метилирование может действовать как переключатель, включающий или выключающий гены.
В случае Fmn2 метилирование, вызванное LDIR, делает его менее активным и приводит к снижению экспрессии генов. Скорость восстановления нерва значительно увеличивается, когда мы намеренно уменьшаем количество Fmn2 в нерве. Это открытие делает Fmn2 ключевым игроком в том, как наши нервные волокна реагируют на травмы и восстанавливаются, а также в том, как работают внутренние структуры наших клеток, называемые микротрубочками, что делает его решающим фактором в способности нашего организма заживлять и восстанавливать функции после травмы нерва.
Биоинформатический скрининг одобренных FDA препаратов выявил, что метаксалон, вводимый сразу или в течение 24 часов после травмы, ускоряет восстановление функций. «Наша работа выявила новую функцию Fmn2 по регенерации аксонов и низкомолекулярную стратегию лечения повреждений периферических нервов», — объяснил профессор Ма.
Замалчивание генов нейронального Fmn2 увеличивает динамику микротрубочек в культивируемых нейронах DRG.
Исследовательская группа первой идентифицировала Fmn2 как новый ген, связанный с регенерацией, который играет важную роль в росте нервных клеток. Это важное исследование, подтверждающее концепцию, призванное продемонстрировать, что одобренные FDA малые молекулы , идентифицированные с помощью биоинформационного анализа, могут быть легко использованы в качестве потенциальной терапии не только при повреждении периферических нервов, но и в качестве временных лекарств для ряда заболеваний нервной системы.
Никакого лечения не существует для пациентов с повреждением проксимальных периферических нервов, например, вызванным автомобильной аварией или обычными контактными видами спорта. Для реиннервации целевых мышц требуется регенерация аксонов на большом расстоянии. Восстановление функций практически невозможно даже после хирургического вмешательства. Следовательно, одной из основных задач является идентификация гена(ов), который может повысить внутреннюю способность роста поврежденных нейронов.
Результаты исследования подтверждают, что Fmn2 является ключевым регулятором для модуляции программы внутреннего роста, и дают надежду пациентам с повреждением проксимальных периферических нервов, определяя одобренный FDA препарат метаксалон для лечения.
