Препараты, подавляющие активность ферментов, называемых деацетилазами гистона (HDAC), широко разрабатываются для лечения рака и других заболеваний, два из которых уже представлены на рынке. Исследователи из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании показывают, что основной HDAC по-прежнему функционирует у мышей, даже если его ферментативная активность отменена, предполагая, что положительные эффекты ингибиторов HDAC на самом деле не могут быть связаны с ингибированием активности HDAC, и, таким образом, гарантируют переоценка молекулярных мишеней этого класса препаратов.
Печень, окрашенная на жир с помощью Oil Red O. Образец слева взят от мыши, печень которой обеднена гистон-деацетилазой 3 (HDAC3) и сильно окрашена в красный цвет, что указывает на то, что она полна жира. Образец справа взят от мыши, у которой «мертвый фермент» HDAC3 предотвращает ожирение печени. Обратите внимание, что окрашивание в красный цвет гораздо меньше, хотя HDAC3 не обладает ферментативной активностью, в честь которой он назван.
Предоставлено: Митчелл А. Лазар, доктор медицины, доктор философии, Медицинская школа Перельмана, Университет Пенсильвании.
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Исследование, появившееся в сети на этой неделе в Molecular Cell , было проведено в лаборатории Митчелла А. Лазара, доктора медицины, доктора философии. , директор Института диабета, ожирения и метаболизма . Лаборатория Lazar работает над HDAC3 более десяти лет, уделяя особое внимание ключевой роли этого фермента в опосредованной гормонами регуляции экспрессии генов и метаболизма. Ранее они показали, что истощение HDAC3 в печени мышей активирует экспрессию многих генов, участвующих в синтезе липидов, что вызывает заметную жировую дистрофию печени. В текущем исследовании они вернули «мертвые ферменты» белки HDAC3 в печень мыши и неожиданно обнаружили, что ожирение печени можно в значительной степени спасти.
Предыдущие исследования показали, что несколько других HDAC по своей природе неактивны, и их ферментативная активность зависит от активности их двоюродного брата HDAC3. Многие исследователи думали, что неактивные ферменты HDAC работают, помогая загружать HDAC3 в его целевую молекулу для катализа биохимических реакций.
Настоящее исследование развивает этот сценарий еще на один шаг, предполагая, что активность фермента может не требоваться для HDAC для выполнения своей биологической функции в конце концов. Если это правда, то положительные эффекты, наблюдаемые у лекарств, которые ингибируют активность HDAC, могут - несмотря на то, как эти лекарства называются - на самом деле быть результатом ингибирования HDAC.
Настоящее исследование предполагает, что название « ингибитор HDAC» может вводить в заблуждение. «Эти препараты названы так, потому что они ингибируют гистоновые деацетилазы, но мы не знаем, что еще они ингибируют», - отмечает Лазар.
Ингибиторы HDAC связывают металлический цинк в каталитическом центре белков HDAC. Однако, помимо HDAC, в организме человека имеется около 300 ферментов, которые также зависят от цинка и, следовательно, потенциально также ингибируются ингибиторами HDAC, отмечает ведущий автор Чжэн Сунь, доктор философии , научный сотрудник лаборатории Лазара.
Исследование также поднимает вопросы о роли ацетилирования гистонов в регуляции экспрессии генов. Гистоны - это белки, вокруг которых в ядре клетки заключена ДНК. Молекулы ацетата прикрепляются к гистонам в процессе ацетилирования гистонов, что коррелирует с повышенной экспрессией генов. HDAC, включая HDAC3, удаляют эти ацетатные группы, действие коррелирует со снижением экспрессии генов.
Исследование группы Lazar показывает, что из этого правила есть исключения. HDAC3 блокирует экспрессию генов, синтезирующих липиды, и предотвращает накопление жира в печени. Исследователи полагали, что такое подавление происходит за счет удаления ацетатных групп из гистонов, на что указывает название HDAC3 . Однако, изменив последовательность ДНК естественной формы HDAC3, команда теперь показывает, что мутанты HDAC3 с мертвыми ферментами не способны выполнять деацетилирование гистонов, но все же способны подавлять экспрессию гена и заменять природный HDAC3 для предотвращения ожирения печени.
