Ученые выяснили, как рак может противостоять ингибиторам PARP, прецизионному лекарству, используемому для лечения тысяч пациентов по всему миру.
Их исследование показало, что некоторые раковые клетки могут уклоняться от воздействия ингибиторов PARP, удаляя белки PARP, которые застревают в их ДНК.
Исследователи считают, что существующие лекарства, в том числе лекарство, используемое для лечения алкогольной зависимости , потенциально могут быть использованы для повышения эффективности ингибиторов PARP, предотвращая удаление PARP раковыми клетками.
В будущем результаты также могут помочь предсказать, какие пациенты с большей вероятностью будут реагировать на ингибиторы PARP.
Исследование, проведенное под руководством ученых из Института исследования рака в Лондоне, опубликовано в журнале Nature Cell Biology и финансировалось организацией Cancer Research UK при дополнительной поддержке организации Рак молочной железы.
Ингибиторы PARP
Ингибиторы PARP, к которым относятся олапариб и рукапариб, используются для лечения некоторых пациентов с раком яичников, молочной железы, предстательной железы и поджелудочной железы — обычно пациентов, унаследовавших дефектный ген BRCA1 или BRCA2.
На сегодняшний день более 30 000 пациентов во всем мире прошли лечение олапарибом.
Ингибиторы PARP нацелены на PARP1, один из инструментов восстановления ДНК, делая его неактивным и фиксируя его на месте, захваченном ДНК. Это не только останавливает восстановление ДНК, но захват PARP1 ДНК в конечном итоге приводит к гибели раковых клеток. Но ингибиторы PARP не работают для всех, и, по оценкам, более 40 процентов пациентов с неисправным геном BRCA1 или BRCA2 не реагируют на них.
Чтобы лучше понять это, профессор Крис Лорд и его команда из Института исследования рака (ICR) использовали клеточные линии и методы анализа белков, чтобы выяснить, как раковые клетки становятся устойчивыми.
Роль p97
Они искали белки, которые присоединялись к PARP1 только тогда, когда он был захвачен, и это могло сыграть роль в его отделении от ДНК. Команда обнаружила, что небольшая молекула под названием p97 может играть решающую роль в извлечении PARP1 из ДНК, спасая раковые клетки от разрушения.
Исследователи хотели посмотреть, что произойдет, если этот последний этап будет заблокирован. Они использовали «органоид» человека, мини-опухоль, созданную из тканей пациентов с тройным негативным раком молочной железы и мутацией BRCA1; кто-то, кто мог пройти лечение ингибитором PARP.
Блокирование p97 сделало раковые клетки гораздо более уязвимыми для талазопариба, ингибитора PARP, что указывает на потенциальный способ борьбы с резистентностью к лечению. Например, доза талазопариба в 1 нМ убила около 30 процентов раковых органоидов, но в сочетании с ингибитором p97, называемым дисульфирамом, эта цифра увеличилась до 90 процентов. Это открытие предполагает, что дисульфирам, препарат, обычно используемый для лечения людей с алкогольной зависимостью, можно комбинировать с ингибиторами PARP для повышения шансов на успешное лечение.
