Система отходов живых клеток, протеасома, не только измельчает вышедшие из употребления или поврежденные белки, но также поддерживает иммунную систему, распознавая инфицированные вирусом или раковые клетки, производя фрагменты белка, так называемые иммунопептиды.
В рамках международного сотрудничества исследователи под руководством Джулианы Липе из Института междисциплинарных наук Макса Планка (MPI) теперь смоделировали деградацию белка протеасомой в лаборатории, а также идентифицировали и количественно оценили образующиеся пептиды. В будущем полученный набор данных может помочь прогнозировать появление иммунопептидов и разрабатывать новые вакцины против инфекционных заболеваний или рака.
Исследование опубликовано в журнале Nature Communications .
Экономика замкнутого цикла и переработка отходов являются горячими темами в современном мире. Живые клетки уже усовершенствовали то, что в нашей повседневной жизни часто не проходит гладко. Протеасома — завод по переработке клеток — расщепляет белки, которые больше не нужны или являются дефектными. Полученные пептиды затем можно использовать в качестве компонентов новых белков или перенести на поверхность клетки, где они служат «сигнальными флагами» для нашей иммунной системы.
Определенные иммунные клетки проверяют, являются ли эти пептидные «флаги» эндогенными или чужеродными. «Они распознают незнакомые пептиды и знают: здесь что-то не так! Таким образом, клетки нашей иммунной системы могут различать здоровые, инфицированные или раковые клетки », — объясняет Джулиана Липе, руководитель исследовательской группы в MPI по междисциплинарным наукам. Иммунная система может затем уничтожить инфицированные или раковые клетки.
Переработка в центре внимания
Однако протеасома не только расщепляет белки на более мелкие пептиды. Он также может собрать несколько из них. Этот процесс называется сплайсингом пептидов. Значительное число пептидов, представленных иммунной системе, представляют собой такие сплайсированные варианты.
Исследовательская группа Липе по количественной и системной биологии особенно интересуется тем, какие сплайсированные пептиды способствуют иммунной защите и в соответствии с какими правилами их генерирует протеасома. «Например, если мы знаем сращенные опухолевые пептиды, которые раковые клетки представляют иммунной системе , возможно, в будущем можно будет использовать их для иммунотерапии. Для этого нам нужно знать, какие конкретные пептиды вырабатывает протеасома и какое значение они имеют. медведь», — объясняет биоинформатик.
Чтобы лучше понять процесс сплайсинга пептидов, исследователи использовали лабораторные эксперименты, чтобы продемонстрировать, как протеасома разрушает целые белки, и качественно и количественно определили полученные пептиды.
В рамках этого обширного проекта исследовательская группа тесно сотрудничала с учеными из Института Фрэнсиса Крика и Королевского колледжа Лондона (Великобритания), Национального университета Сингапура, а также с группами под руководством Стефана Беккера, Эшвина Чари и Хеннинга Урлауба из MPI. Вместе они смогли создать самый большой известный набор данных о пептидах, производимых из белков протеасомой в лабораторных условиях.
Помимо биохимических экспериментов и методов масс-спектрометрии, исследователи использовали вычислительные методы , частично основанные на машинном обучении. «Помимо прочего, мы разработали новые компьютерные программы для идентификации и количественного определения несплайсированных и сплайсированных пептидов», — описывает Липе.
Совсем не случайно
С помощью своих данных ученые раскрыли некоторые секреты протеасомы. Ни разрезание, ни сплайсинг пептидов не происходят случайно. «Мы обнаружили, что протеасома предпочитает обрабатывать определенные участки белка», — объясняет Мишель Мишто, глава лондонской исследовательской группы.
«Отчасти это связано с тем, что протеасома предпочитает определенные последовательности белковых компонентов», — сообщает Вай Так Со.
«Мы также обнаружили четкие особенности, которые отличают сплайсированные пептиды от несращенных », — добавляет Ханна Рётшке, которая вместе с Со и Джоном Кормиканом является первым автором работы, опубликованной в журнале Nature Communications .
«Если мы знаем, как протеасома генерирует иммунопептиды, мы сможем предсказать сплайсинг пептидов. В будущем эти предсказания могут, в свою очередь, помочь разработать новые вакцины против рака или инфекционных заболеваний», — заявляет Липе.
