Это был один из тех желанных моментов счастливой случайности в научной карьере.
Анхелес Рабадан, доктор философии, покинул лабораторию Раджу Томера в Колумбийском университете на день, но не раньше, чем поместил в инкубатор крошечную пробирку с несколькими оставшимися каплями богатого клетками раствора. Вернувшись на следующее утро, она увидела нечто, от чего ее глаза широко распахнулись. «В трубке образовались крошечные шарики, и было видно, что их что-то соединяет», — сказал доктор Рабадан, младший научный сотрудник-нейробиолог Колумбийского департамента биологических наук. Остаточные клетки мозга в среде за ночь агрегировали в крохотные нервные сферы.
Более того, эти сфероиды спонтанно соединились в сеть. Когда она показала доктору Томеру данные первоначальных тестов сетей, мозгоподобные сигналы, которые он мог видеть между частями сетей, заставили его понять, что эти сети могут стать новой и ценной исследовательской основой для нейронауки. Ученые назвали эти выращенные в лаборатории версии мозгоподобных клеточных сборок модульными нейронными сетями или MoNNets.
То, что последовало за моментом случайного наблюдения доктора Рабадана летом 2017 года, стало дразнящим исследовательским путешествием, в котором теперь участвуют сотрудники по крайней мере из восьми отделов и институтов Колумбии. Результаты исследований группы, недавно опубликованные в журнале Nature Communications , имеют шанс помочь психиатрии выйти из затянувшегося спада, говорят исследователи и другие.
Плотная вертикальная последовательность изображений микроскопа прослеживает трехмерную организацию сфероидных компонентов MoNNet и нервных волокон, которые их соединяют. Предоставлено: Лаборатория Томера, Колумбийский факультет биологических наук.
«В течение десятилетий в лечении психических расстройств был очень незначительный прогресс», — сказал Джозеф Гогос, доктор медицинских наук, главный исследователь Колумбийского института Цукермана и один из авторов статьи. «MoNNets может быть здесь большим подспорьем, потому что они хорошо подходят как для выявления биологических основ неврологических и нейропсихиатрических расстройств, так и для эффективной проверки сотен или тысяч возможных фармакологических методов лечения», — добавил Гогос, изучающий шизофрению .
MoNNets — это вариации на устоявшуюся лабораторную тему, в которой исследователи выращивают органоиды: трехмерные изображения тканей и органов, некоторые размером с горошину, помещенные в лабораторную посуду. Ученые делают это, используя клетки-предшественники, стволовые клетки, которые они могут выращивать для развития в различные типы клеток каждого органа.
Органоиды оказались мощным инструментом для изучения таких органов, как сердце и печень. Однако, когда дело доходит до мозга, органоиды не совсем оправдали первоначальную шумиху, сказал доктор Томер, потому что им до сих пор не хватало сетевой активности, которая позволяет различным областям реальной ткани мозга общаться.
«MoNNets захватывают большую часть этой сетевой активности, поэтому мы думаем, что они преодолеют ограничения органоидов и станут лучшими 3D-моделями тканей мозга», — сказал доктор Томер, доцент Колумбийского университета и аффилированный член Института Цукермана. «С MoNNets у вас есть отдельные сфероидные модули, каждый из которых занимается своими делами и выполняет свои собственные вычисления, но каждый модуль также взаимодействует со всей системой. Это очень похоже на локально-глобальную динамику мозга».
MoNNets полезны не только для имитации здорового мозга, но и для имитации больного. В новой работе исследователи выращивали MoNNet из клеток мозга мышей, несущих варианты генов, связанные с шизофренией. Получившиеся в результате MoNNets демонстрировали нормальную локальную связь между ячейками внутри сфероидных модулей, но плохую координацию передачи сигналов во всей сети модулей.
Это соответствие между лабораторной чашкой и болезнью предполагает, что MoNNets, состоящие из нескольких миллионов клеток, могут имитировать по крайней мере некоторые особенности клеточных и нейронных цепей мозга пациентов с шизофренией, состоящих из десятков миллиардов клеток, сказал доктор Томер.
Те же самые MoNNets воплощают еще одну биологическую характеристику мозговых цепей при шизофрении. Их сетевые структуры и сигнальное поведение менее стабильны по сравнению с MoNNet, выращенными с клетками мозга, лишенными генов шизофрении.
«Схемы и соединения менялись и колебались», — сказал доктор Томер. «Это может помочь нам изучить кратковременную потерю памяти при шизофрении, при которой может иметь место аналогичное отсутствие стабильных связей».
MoNNets могут перечислить еще один пункт резюме, чтобы укрепить свою кандидатуру в качестве моделей чашек Петри шизофрении: когда исследователи купали MoNNets с препаратами, которые, как известно, укрепляют когнитивное здоровье у мышей, генетически модифицированных для имитации шизофрении, клетки и схемы MoNNets стали более стабильными и демонстрировали более нормальная сетевая активность.
Команда уже предприняла шаги по адаптации MoNNets для изучения других неврологических расстройств, включая эпилепсию и болезнь Паркинсона. Доктор Томер предполагает, что в конечном итоге будет разработан портфель специально разработанных MoNNet, которые коллективно моделируют структуры и функции мозга, связанные со многими неврологическими расстройствами.
«Мы могли бы получить данные из этих различных моделей заболеваний, а затем использовать инструменты анализа данных и машинное обучение, чтобы выяснить, что является биологически уникальным для каждого из этих заболеваний», — говорит доктор Томер. «Систематически мы могли бы смоделировать сотни генетических мутаций, связанных с этими заболеваниями, и использовать MoNNets, чтобы выяснить, как различные гены конкретно влияют на мозговые цепи и здоровье». Такие данные, как говорят доктор Томер и его коллеги, скорее всего, откроют путь к более точной диагностике и лучшему выбору лечения.
Это также может изменить представление ученых о психических заболеваниях.
«Из наблюдений за головным мозгом животных и человека нам давно известно, что нарушения на уровне нейронных цепей преобладают при ряде психических расстройств, даже несмотря на то, что генетические основы этих расстройств очень разнообразны», — сказал доктор Гогос, который также является профессор физиологии, неврологии и психиатрии Колумбийского колледжа врачей и хирургов Вагелос. По словам доктора Гогоса, вместо того, чтобы характеризовать психические заболевания как химический дисбаланс в мозге, для лечения которого просто нужно правильное лекарство, концептуальная основа смещается в сторону психического заболевания как расстройства контура.
«Что интересно в MoNNets, так это то, что они открывают новые и универсальные возможности для моделирования и изучения этих дефицитов цепей in vitro в чашке», — сказал он.
Джордан Хэмм, доктор философии, нейробиолог из Университета штата Джорджия, не входивший в число авторов статьи для Nature Communication , является одним из первых поклонников MoNNets. Его собственная работа в области шизофрении сосредоточена на том, как мозг млекопитающих обрабатывает сенсорную информацию посредством взаимодействия между локальными нейронными цепями и глобальными сетями мозга дальнего действия .
«MoNNets представляют собой значительный прогресс в инструментах для биомедицины и разработки лекарств, особенно для лечения патологий нейронных цепей и сетей», — сказал доктор Хэмм. «Эти патологии включают некоторые из самых разрушительных и до сих пор недостаточно леченных заболеваний, среди которых шизофрения, аутизм и депрессия».
