Новое исследование, проведенное Медицинской школой Вашингтонского университета в Сент-Луисе, раскрыло медицинскую загадку, почему 2-летний ребенок, казавшийся здоровым при рождении, умер от неизвестной редкой болезни. Исследовательская группа определила ранее неизвестную генетическую причину интерстициального заболевания легких, предоставив ответы родителям и врачам, озадаченным состоянием ребенка.
Исследование, проведенное в рамках Сети недиагностированных заболеваний Национального института здравоохранения (NIH), демонстрирует, помимо прочего, то, как междисциплинарная команда исследователей может работать вместе, чтобы разгадывать медицинские загадки, помогая пациентам понять диагноз, прогноз и то, что генетическое аномалия может означать для членов семьи и планирования семьи.
Исследование опубликовано 31 января в Proceedings of the National Academy of Sciences . Сеть недиагностированных заболеваний — это национальная исследовательская сеть, целью которой является диагностика редких и ранее не описанных заболеваний у пациентов, состояние которых представляет собой медицинскую загадку. Вашингтонский университет служит клиническим центром, который оценивает пациентов, и центром скрининга модельных организмов, который разрабатывает модели для изучения генов у рыбок данио и круглых червей.
Интерстициальное заболевание легких — это широкий термин для обозначения заболевания, при котором состояние легких постепенно ухудшается, вызывая рубцевание, из-за которого становится все труднее дышать. Несколько генных аномалий были связаны с интерстициальным заболеванием легких у младенцев и детей, но у некоторых пациентов есть заболевание, несмотря на то, что у них нет ни одной из известных генетических аномалий. В новом исследовании исследователям был представлен случай маленького ребенка с интерстициальным заболеванием легких неизвестной этиологии. Позже ребенок умер от болезни.
Исследователи проанализировали код ДНК ребенка, а также код ДНК обоих родителей. Затем группа специалистов по биоинформатике из Медицинского колледжа Бейлора сузила первоначальный длинный список выявленных ими изменений кода ДНК или генетических вариантов, многие из которых безвредны, до меньшего списка возможных виновников. В легочной ткани ребенка были признаки проблемы с сурфактантом в легких. В воздушных мешочках легких сурфактант представляет собой сложную смесь белков и липидов, которая снижает поверхностное натяжение в воздушных мешочках и удерживает их открытыми, облегчая обмен кислорода и углекислого газа во время дыхания. Многие люди с интерстициальным заболеванием легких имеют аномалии в генах белков сурфактанта. Но у этого ребенка не было никаких генетических вариантов в коде генов белков сурфактанта.
Скорее, исследователи обнаружили вариант в гене, который производит белок под названием RAB5B, который оказывается частью клеточного механизма, который обрабатывает белки сурфактанта, как позже узнали исследователи. Они показали, что белок RAB5B играет жизненно важную роль в упаковке поверхностно-активных веществ в крошечные отсеки, называемые везикулами, и перемещении их в нужные места. В этом случае генетический вариант не просто мешал белку работать — генетический вариант заставлял белок активно вредить.
«Когда происходят мутации, которые разрушают белок, обычно белок просто больше не работает — его функция отсутствует», — сказал соавтор Тим Шедл, доктор философии, профессор генетики. «Но это тот случай, когда сломанный белок не только не работает, но и активно отравляет другие процессы. Это приводит к потере сурфактантов в легких».
Исследователи смогли выявить эту аномалию, изучив генетический вариант круглых червей, которые называются C. elegans . У ребенка была только одна аномальная копия гена, демонстрирующая, что даже наличие одной нормальной копии не компенсирует ядовитый белок, продуцируемый мутировавшей копией. Черви с одной аномальной копией требовали трех нормальных копий для восстановления нормальной функции, демонстрируя ядовитую активность аномальной копии, согласно экспериментам, проведенным первым автором Хуэйяном «Винни» Хуаном, доктором философии, инструктором по педиатрии. И в соответствии с этой генетикой исследователи обнаружили, что ни у одного из родителей ребенка не было генетической аномалии ., что указывает на то, что вариант случайно присутствовал в генах ребенка и, следовательно, был новым вариантом ДНК, возникшим во время эмбрионального развития.
