Исследователи из Детской больницы Филадельфии (CHOP) обнаружили новую часть регуляторного каскада, ответственного за подавление фетального гемоглобина во взрослых клетках. Результаты, опубликованные сегодня в журнале Nature Genetics , уточняют понимание учеными процесса, который «выключает» гемоглобин плода и «включает» гемоглобин взрослого человека, что может иметь терапевтические последствия для людей с заболеваниями крови, такими как серповидно-клеточная анемия и бета-талассемия.
Когда дети находятся в утробе матери, ген гамма-глобина производит фетальный гемоглобин , но после рождения этот ген отключается и включается ген бета-глобина, производя взрослый гемоглобин , белок в красных кровяных тельцах, который переносит кислород из легких. к тканям всего тела.
Пациенты с серповидноклеточной анемией и бета-талассемией имеют мутации в гене бета-глобина, что приводит к образованию мутантного гемоглобина у взрослых и серьезным осложнениям со здоровьем, начиная от задержки роста и заканчивая хронической болью и инсультом. Поскольку эти пациенты имеют функциональные, но молчащие гены гамма-глобина, исследователи проявляют интерес к изучению терапевтического потенциала обратного переключения с фетального гемоглобина на взрослый. На самом деле, обращение вспять этого переключения гемоглобина было главной целью в течение последних нескольких десятилетий.
Однако для этого необходимо выявить и использовать факторы, ответственные за этот переход, основной механизм которого до конца не изучен. Предыдущие исследования идентифицировали фактор транскрипции BCL11A как основной репрессор генов фетального гемоглобина. Ген BCL11A, который также является мишенью для последних подходов генной терапии, не экспрессируется в предшественниках эритроцитов плода и включается только в эритроцитах взрослого типа . Были споры о том, регулируется ли ген BCL11A в первую очередь на транскрипционном или посттранскрипционном уровне. Более того, неизвестно, как происходит регуляция транскрипции гена BCL11A.
Исследователи CHOP из лаборатории Blobel под руководством научного сотрудника Пэн Хуана, доктора философии, продемонстрировали, что регуляция развития гена BCL11A происходит преимущественно на уровне транскрипции. Используя генетический скрининг на основе CRISPR, они идентифицировали репрессор транскрипции HIC2, который экспрессируется на стадии плода, как репрессор транскрипции BCL11A в клетках плода. Исследователи также показали, что сверхэкспрессия HIC2 сильно увеличивает выработку фетального гемоглобина.
Дальнейшие эксперименты показали, что HIC2 регулирует переключение гемоглобина от плода к взрослому, занимая регуляторные элементы развития в гене BCL11A. В конечном счете, HIC2 подавляется в ходе процесса развития во взрослых клетках , обеспечивая экспрессию BCL11A и последующее подавление фетального гемоглобина.
«Наше исследование показало, что HIC2 является ключевым регулятором перехода гемоглобина от плода к взрослому», — сказал старший автор исследования Герд А. Блобель, доктор медицинских наук, исследователь и владелец кафедры Frank E. Weise III Endowed в Детская гематология в Детской больнице Филадельфии. «Хотя вполне вероятно, что дополнительные гены , специфичные для стадии плода , участвуют в поддержании клеток в состоянии плода, это исследование дает важную информацию о подавлении гемоглобина плода , что потенциально может быть нацелено на будущие методы лечения».
