Когда клетки делятся в процессе, называемом митозом, генетическая информация должна быть равномерно распределена между новыми клетками. Именно в этот момент могут возникать митотические ошибки, потенциально приводящие к повреждению ДНК, в том числе к повреждению хромосом или изменению их числа. Эти ошибки связаны с несколькими патологиями человека.
Один из белков, отвечающих за проблемы с клеточным делением, кодируется геном BUB1. Дефекты в BUB1 связаны с раком, однако его роль во врожденном развитии человека остается неясной. Низкая экспрессия BUB1 была связана со спонтанными выкидышами, и, учитывая его важность для правильного деления клеток, вредные мутации в этом гене до сих пор считались несовместимыми с жизнью.
Совместные усилия клиницистов и исследователей из Португалии, Австрии и Нидерландов привели к идентификации первых известных пациентов с биаллельными мутациями BUB1 (в обеих копиях). «Было удивительно обнаружить пациентов с мутациями в таком важном гене», — объясняет Ракель Оливейра, руководитель группы Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC), проводившей исследование. Тем не менее, у обоих пациентов была обнаружена микроцефалия ( врожденный порок развития , при котором мозг меньше среднего), умственная отсталость и несколько специфических для пациента особенностей.
Исследователи IGC изучили, как патологические варианты этого гена влияют на деление клеток. «Мы показали, как каждая мутация влияет на изобилие и функцию белков, а также их влияние на различные пути, контролирующие точность митоза», — говорит Сара Карвалхал, первый автор исследования и бывший исследователь IGC. Хотя у обоих пациентов были обнаружены клетки с аномальной структурой или числом хромосом, молекулярные механизмы, лежащие в основе этих ошибок в клеточном делении, были у них разными. По словам Джоба де Ланге, исследователя из Онкологического центра Амстердама, который руководил работой, «эти результаты позволяют проанализировать различные роли BUB1 в клиническом контексте».
Помимо нового понимания роли BUB1, это исследование также проливает свет на то, «как митотические дефекты влияют на развитие человеческого организма», — объяснила Сара. Эти результаты подтверждают идею о том, что развивающийся мозг особенно восприимчив к проблемам митоза. Авторы предполагают, что описанные митотические ошибки могут вызывать гибель клеток, важных для развития мозга, что объясняет клинические проявления этого нового наследственного нарушения развития нервной системы, а именно микроцефалию и умственную отсталость. Сара Карвальял теперь будет продолжать это направление исследований и изучать влияние ошибок клеточного деления на редкие заболевания в своей собственной лаборатории в Биомедицинском центре Алгарве.
Самые редкие заболеваниянедостаточно изучены и часто трудно диагностируются. В будущем эти новые результаты могут предотвратить неопределенный или неправильный диагноз пациентов с вредными мутациями BUB1, что имеет прямые последствия для их лечения, прогноза и последующего наблюдения. «У детей с первичной микроцефалией и множественными врожденными пороками развития биаллельные зародышевые мутации в BUB1 следует рассматривать как причину чаще, чем это делалось до сих пор», — говорит Ингрид Бадер, доктор медицинских наук и соавтор исследования из Медицинского университета Парацельса, Зальцбург. , Австрия, в настоящее время в Институте медицинской генетики и прикладной геномики в Тюбингене, Германия. Это исследование также способствует лучшему пониманию редких синдромов, которые клинически или молекулярно совпадают с описанными здесь пациентами, включая мозаичную пеструю анеуплоидию (МВА),
