Согласно новому исследованию, проведенному исследователями Weill Cornell Medicine и NewYork-Presbyterian, подмножество иммунных клеток, называемое врожденными лимфоидными клетками (ILC3s), защищает от колоректального рака, отчасти помогая поддерживать здоровый диалог между иммунной системой и кишечными микробами. Открытие открывает дверь к новым стратегиям лечения этого типа рака.
Исследователи, опубликовавшие свои результаты 17 августа в Cell , показали, что ILC3 имеют тенденцию резко сокращаться и функционально изменяться у людей с колоректальным раком . Кроме того, они демонстрируют, что экспериментальное нарушение функций ILC3 у мышей приводит к агрессивному раку толстой кишки и значительно снижает эффективность иммунотерапии рака.
Колоректальный рак является четвертым по распространенности раком в Соединенных Штатах: ежегодно регистрируется около 150 000 новых случаев и около 50 000 случаев смерти. В то время как раннее выявление этих видов рака или предраковых полипов с помощью скрининговых колоноскопий очень эффективно, лечение запущенных колоректальных опухолей остается серьезной проблемой с ограниченными терапевтическими возможностями. Онкологов особенно беспокоит относительная устойчивость этих опухолей к иммунотерапии - методам лечения, которые хорошо работают против некоторых других видов рака, повышая способность иммунной системы атаковать злокачественные клетки.
«Эти результаты предлагают новые возможности для клинического подхода к колоректальному раку, а также помогают объяснить, почему этот тип рака часто не реагирует на иммунотерапию», - сказал старший автор доктор Грегори Зонненберг, доцент кафедры микробиологии и иммунологии в медицине. Отделение гастроэнтерологии и гепатологии и член Института исследований воспалительного заболевания кишечника Джилл Робертс в Weill Cornell Medicine.
Одним из факторов, влияющих на устойчивость к иммунотерапии, может быть микробиом кишечника, популяция бактерий и других видов микробов, которые обитают в кишечнике и обычно помогают пищеварению, поддерживают различные метаболические функции и играют роль в регулировании иммунной системы. Колоректальный рак связан с хроническим воспалением кишечника и серьезным нарушением нормального микробиома. Кроме того, недавние исследования показывают, что микробиомы пациентов играют ключевую роль в контроле результатов иммунотерапии рака и могут объяснить, почему у некоторых пациентов рак хорошо или не реагирует на лечение.
В новом исследовании доктор Зонненберг и его коллеги, включая ведущего автора доктора Джереми Гока, научного сотрудника лаборатории доктора Зонненберга, изучили роль ILC3, которые находятся в кишечнике и, как известно, помогают опосредовать отношения между иммунными клетками. системные и кишечные микробы .
Врожденные лимфоидные клетки группы 3 обычно играют ключевую роль в поддержании здорового диалога между микробиомом и иммунной средой в нижнем отделе кишечника. В тесном сотрудничестве с доктором Маниш Шах, семейным профессором онкологии желудочно-кишечного тракта семьи Бартлетт, директором программы онкологии желудочно-кишечного тракта в отделении гематологии и медицинской онкологии, а также членом онкологического центра Сандры и Эдварда Мейеров в Weill Cornell Medicine, исследовательская группа проанализировала колоректальные опухоли и предраковые полипы у людей и мышей. Они обнаружили, что ILC3 из раковых тканей были относительно истощены по сравнению со здоровыми тканями и в дальнейшем фундаментально изменились в своих функциях.
«Это захватывающее открытие, которое может иметь широкое значение для нашего понимания путей, которые контролируют патогенез, прогрессирование и терапевтическую реакцию на злокачественные новообразования желудочно-кишечного тракта», - сказал соавтор исследования доктор Шах, который также является руководителем службы онкологии солидных опухолей. и содиректор Центра усовершенствованного лечения пищеварительной системы в Пресвитерианском медицинском центре Нью-Йорка / Вейл Корнелл.
Помимо этой потери нормальной активности ILC3 в кишечнике, авторы также заметили, что способность ILC3 регулировать специфический субнабор иммунных клеток, называемый Т-клетками, была значительно нарушена. Это нарушение диалога между ILC3 и Т-клетками дополнительно привело к усилению воспаления в кишечнике, которое впоследствии изменяет микробиом кишечника . Эти изменения кишечных микробов, в свою очередь, вызывают снижение уровня Т-клеток, которые хорошо борются с опухолями.
Исследователи показали, что эти коллективные результаты имеют серьезные последствия для развития опухоли . У мышей, у которых развивается рак толстой кишки, блокирование передачи сигналов ILC3 привело к росту аномально инвазивных и более агрессивных опухолей с плохим исходом. И когда опухоли толстой кишки были имплантированы мышам с заблокированной передачей сигналов ILC3, опухоли были относительно невосприимчивы к иммунотерапии рака, называемой блокадой контрольных точек анти-PD-1, тогда как опухоли того же типа, имплантированные мышам с нормальной передачей сигналов ILC3, хорошо реагировали на терапия.
Наконец, в биопсии колоректальных тканей пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) исследователи обнаружили аномалии, связанные с ILC3, аналогичные таковым у пациентов с колоректальным раком. Трансплантация микробов от пациентов с ВЗК мышам вызвала резистентность к терапии, тогда как мыши, которым трансплантировали микробы от здоровых доноров-людей, по-прежнему хорошо отвечали на блокаду контрольных точек анти-PD-1.
«Лучшее понимание вклада микробиома в развитие рака и отзывчивость к лечению может революционизировать стратегии ведения пациентов. Это исследование проливает свет на механизм резистентности к терапии, вызванный нарушением регуляции микробиома, который до сих пор недооценивался», - сказал доктор Гок. «Это предполагает, например, что однажды мы сможем взять образцы микробиоты кишечника, чтобы предсказать прогрессирование опухоли и реакцию на иммунотерапию, и даже использовать здоровую микробиоту для улучшения реакции на лечение».
В настоящее время исследователи работают над определением наиболее полезных в этом отношении видов кишечных бактерий.
