В ходе экспериментов с выращенными в лаборатории клетками мозга и моделями мышей ученые из Университета Джонса Хопкинса говорят, что они обнаружили, что белок клеточной поверхности под названием Lag3 является не только биологической мишенью для одобренных FDA лекарств, которые стимулируют иммунную систему атаковать рак, но и может стать мишенью для препарата, предназначенного для очистки «неправильно свернутых» тау-белков, связанных с болезнью Альцгеймера.
Lag3 обнаружен на поверхности многих типов клеток, включая нейроны головного мозга. Обычно этот белок защищает клетки от атак иммунной системы , и он является целью недавно одобренного препарата от меланомы, разработанного для того, чтобы сделать рак более уязвимым для атак иммунной системы.
Новые результаты, опубликованные 7 февраля в журнале Advanced Science , показывают, что Lag3 также обладает способностью связываться и распространять неправильно свернутые или аномальные тау-белки, которые, как известно, вызывают болезнь Альцгеймера.
Тау-белки обычно стабилизируют каркасную структуру микротрубочек клетки. В случае болезни Альцгеймера тау-белки отделяются от своей каркасной структуры, неправильно сворачиваются, слипаются и накапливаются в нейронах на аномальном уровне. По мнению ученых, это ключевой фактор, способствующий прогрессированию болезни Альцгеймера.
Один из первых ключей к разгадке связи белка Lag3-Tau появился, когда ученые Университета Джонса Хопкинса во главе с Сяобо Мао, доктором философии, доцентом неврологии Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса и членом Института клеточной инженерии, в 2016 и 2021 годах обнаружили, что Lag3 связывается с белками альфа-синуклеина, другим типом белка, который при неправильной укладке вызывает нейродегенерацию, распространенную при болезни Паркинсона.
В этом исследовании они также обнаружили, что Lag3 не связывается с доброкачественным белком тау, который не вызывает нейродегенерацию. Однако они задавались вопросом, действительно ли Lag3 связывается с конкретным типом белка тау, который вызывает болезнь Альцгеймера.
В ходе текущего исследования выращенных в лаборатории клеток мозга ученые обнаружили, что Lag3 действительно связывается с патогенной формой белка тау, циркулирующей в пространствах рядом с нейронами. Затем клетки «проглотили» белок.
Чтобы выяснить, что происходит с нейронами без Lag3, ученые генетически модифицировали мышей, у которых отсутствовал Lag3. В этих клетках головного мозга мышей в нейроны было доставлено меньше запутанных тау-белков.
Наконец, мышам с активным Lag3 ученые вводили препараты антител, направленные на связывание и блокирование белка. Они обнаружили у животных снижение распространения тау-белков в нейронах и уменьшение поведенческих нарушений, таких как более нормальная общительность.
«Эти результаты особенно многообещающи, и открытия в этой статье открывают дверь для проведения доклинических исследований по перепрофилированию одобренных FDA антител Lag3 против меланомы для лечения болезни Альцгеймера путем вмешательства в способность Lag3 распространять токсичные тау-белки», — говорит Рамхари Кумбхар, доктор философии. D., соавтор и научный сотрудник Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса.
«Наша конечная цель — продолжить изучение того, как препарат на основе антител к Lag3 можно использовать при болезни Альцгеймера», — говорит Мао.
