Группа исследователей из Мичиганского университета разрабатывает новое противораковое лекарство, которое всасывается через лимфатическую систему кишечника, а не через кровеносные сосуды, потенциально обгоняя молекулярные сигнальные пути, которые приводят к лекарственной устойчивости, одновременно повышая способность бороться с раком и уменьшая побочные эффекты.
В исследовании, опубликованном сегодня в Nature Communications , команда сообщает о новом ингибиторе киназы, который значительно снижает заболеваемость, ограничивает токсичность и продлевает выживаемость у мышей с миелофиброзом, предшественником острого лейкоза.
Они разработали пероральный препарат LP-182 для одновременного воздействия на фосфоинозитид-3-киназу, также известную как PI3K, и митоген-активируемую протеинкиназу, известную как MAPK, молекулярные сигнальные пути, которые вызывают высокий процент рака.
Лечение рака часто включает комбинированную терапию , нацеленную на различные уязвимости раковых клеток. Но поскольку эти препараты циркулируют в организме, поглощаются и выводятся с разной скоростью, может быть сложно поддерживать правильный терапевтический баланс каждого отдельного препарата в концентрации, необходимой для его эффективности, при одновременном ограничении токсичности и побочных эффектов препарата, сказал ведущий автор . Брайан Д. Росс, доктор философии, профессор-исследователь радиологии Роджера А. Берга в Медицинской школе Мичиганского университета.
Несоблюдение этого баланса снижает эффективность комбинаций лекарств против рака и может привести к лекарственной устойчивости , поскольку перекрестные помехи PI3K и MAPK могут активировать нижестоящие пути, чтобы противостоять терапии. Даже если лекарство блокирует один путь, другой может обеспечить спасительный путь выживания, чтобы компенсировать и продолжить рост.
В отличие от традиционных пероральных препаратов, которые часто предназначены для быстрого всасывания в кровоток, исследователи, лечившие мышей с миелофиброзом, обнаружили, что LP-182 сначала всасывается лимфатической системой кишечника. Лимфатическая система служит резервуаром для хранения, отделяя лекарство от остальной части тела и постепенно высвобождая терапию в общую циркуляцию с течением времени для поддержания концентрации лекарства на оптимальном терапевтическом уровне.
«В рамках терапевтического окна мы можем поддерживать целевое ингибирование двух различных путей, которые взаимодействуют друг с другом», — сказал Росс, который также является директором Центра молекулярной визуализации в Мичиганской медицине и директором доклинического исследования. Общий ресурс молекулярной визуализации в Онкологическом центре UM Rogel. «Это демонстрирует возможность доставки противораковых агентов непосредственно в лимфатическую систему, что открывает огромные новые возможности для улучшения результатов лечения рака и снижения побочных эффектов самих агентов».
При миелофиброзе в костном мозге образуется избыточная рубцовая ткань , нарушающая нормальное образование клеток крови. Сверхактивная молекулярная передача сигналов приводит к пролиферации злокачественных стволовых клеток, обширному фиброзу, увеличению селезенки и прогрессирующей недостаточности костного мозга.
Болезнь распространяется через лимфатическую ткань, что также является распространенным путем метастазирования рака, поэтому результаты Росса и его команды могут предложить новые стратегии предотвращения распространения рака. Кроме того, говорит Росс, поскольку лимфатическая система кишечника содержит более половины иммунных клеток организма, результаты исследования могут предоставить подходы к лечению аутоиммунных заболеваний и других состояний.
Росс и его коллеги продолжат расширять свои доклинические исследования LP-182 с целью проведения фазы I клинических испытаний на людях с миелофиброзом. Они также разрабатывают дополнительные ингибиторы лимфотропных целевых киназ для лечения солидных опухолей , включая рак молочной железы, головного мозга, желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы, а также аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка и рассеянный склероз.
