В 2006 году исследователи обнаружили, что у людей с определенными вариантами гена PCSK9 уровень холестерина значительно ниже, чем у населения в целом. У людей с двумя сломанными копиями гена — по одной от каждого родителя — вероятность развития ишемической болезни сердца была на 88% ниже, чем у людей с функционирующим PCSK9. В течение 12 лет после этих открытий ученые разработали лекарства, имитирующие эффекты выключения гена, и врачи начали прописывать их для снижения уровня холестерина у пациентов.
Теперь исследователи из Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда создали ресурс, который может помочь выявить потенциальные терапевтические гены-мишени, такие как PCSK9. Команда просканировала экзомы — фрагменты генома, кодирующие белки, — почти у 400 000 человек из британского биобанка в поисках ассоциаций между редкими генетическими вариантами и заболеваниями или признаками. Они также создали общедоступный браузер под названием Genebass , чтобы обобщить свой анализ. Их выводы опубликованы сегодня в журнале Cell Genomics .
Конрад Карчевски, соавтор статьи и ученый-вычислитель в Broad, говорит, что другие исследователи, изучающие определенные гены, могут использовать Genebass, чтобы узнать больше о признаках или заболеваниях, связанных с ними, и наоборот.
«Создание этого набора данных и его публикация для широкой публики — это увлекательно, потому что, хотя мы еще не открыли следующий PCSK9, кто-то другой может использовать этот ресурс», — сказал Карчевски.
Мэтью Соломонсон, соавтор исследования и заместитель директора по визуализации геномных данных в Broad, руководил разработкой браузера Genebass. «У нас было 18 000 пользователей, испробовавших браузер с момента его запуска в июне прошлого года, и у нас все еще есть люди со всего мира, получающие доступ к нему для поиска генов», — сказал он.
Исследованием также руководила Кэтрин Чао, соавтор и менеджер по программным продуктам в Broad; Бенджамин Нил, соавтор и содиректор Программы медицинской и популяционной генетики в Broad; и исследователи из AbbVie, Biogen и Pfizer.
Систематическое изучение
В полногеномных ассоциативных исследованиях ученые прочесывают целые геномы популяции на предмет генетической изменчивости, связанной с болезнью. Эти анализы позволили получить ценную информацию о генах, которые объясняют черты, варьирующиеся от человеческого роста до шизофрении, но в основном исследуют распространенные варианты. Как правило, чем более распространен вариант, тем меньше он влияет на признак. Многие генетические варианты, которые, как известно, вызывают заболевания, встречаются редко, но систематическое изучение редких вариантов требует огромных наборов данных и вычислительной мощности.
Используя крупномасштабную вычислительную систему , созданную командой Hail из Broad, исследователи искали ассоциации между более чем 4500 чертами и редкими генетическими вариантами в британском биобанке. Система, которая использует обширную вычислительную мощность в облаке, за несколько недель проанализировала то, на что одному 128-ядерному компьютеру потребовалось бы более 15 лет. Их анализ показал, что среди редких вариантов наиболее тяжелые, такие как варианты с потерей функции, которые полностью отключают ген, больше связаны с заболеваниями и чертами.
Команда также выявила редкие варианты, связанные с биологическими процессами. Например, они обнаружили ранее не сообщавшуюся связь между мутациями потери функции в гене SCRIB и целостностью белого вещества или нервных волокон, которые, как считается, поддерживают функцию мозга в определенной части внутреннего мозга. Карчевски говорит, что Genebass может помочь другим пользователям идентифицировать аналогичные биологические ассоциации, которые предлагают новые возможности для будущих исследований болезней.
Затем Карчевски и Соломонсон надеются расширить свой браузер до все больших и больших наборов данных из популяций с более разнообразным происхождением, например, из исследовательской программы «Все мы» в Национальных институтах здравоохранения. «Использование этих более полных и широких наборов данных может дать нам много интересной информации с точки зрения лучшего представления и большей мощности для открытия генов», — сказал Карчевски.
