Выяснение причины кожных заболеваний привело к открытию нового гена, вызывающего заболевание, новой категории заболеваний и новых перспектив как для консультирования, так и для терапии. Это открытие является первым случаем, когда эпигенетическое молчание, «выключение» неповрежденного гена, было признано причиной кожных заболеваний.
Порокератоз – заболевание кожи , которое приводит к развитию кольцевидных или круглых, красных и зудящих поражений. У некоторых людей они развиваются по всему телу, у некоторых локализуются линиями, а у некоторых только в одном или очень немногих местах.
Дерматолог из Университета Кобе Кубо Акихару ранее обнаружил, что пациентам необходимо «два удара» по одному из четырех генов , которые, как известно, при повреждении вызывают заболевание.
Кубо объясняет: «Мы получаем один набор генов от каждого из наших родителей, а это означает, что для всех генов, связанных с этим заболеванием, у нас есть две копии. Однако у пациентов во всех клетках была одна дефицитная копия, а это означает, что они унаследовали это от одного из своих родителей, но у них также были более поздние мутации в другой копии в тех участках кожи, где развилась болезнь».
После этого открытия более 50 пациентов посетили университетскую больницу Кейо и университетскую больницу Кобе, чтобы пройти обследование у Кубо, и среди них было обнаружено восемь пациентов, у которых не было дефицита ни одного из четырех генов, которые, как известно, вызывают заболевание, и у них также был немного другие симптомы. «Я был убежден, что существует еще неизвестная причина порокератоза, и поэтому мой аспирант Университета Кейо Сайто Соноко начал ее поиск».
В Американском журнале генетики человека они сообщают , что идентифицировали новый ген, названный FDFT1, повреждение которого вызывает порокератоз. Но в то время как у тех пациентов, у которых были поражения по всему телу, была одна дефектная копия, унаследованная от одного из родителей, и одна более поздняя мутация в пораженных клетках, что аналогично тому, что известно для других причинных генов, у пациентов с более локализованными поражениями не было такая унаследованная поврежденная копия.
Кубо говорит: «Эти наблюдения привели к гипотезе, что не генетические, а эпигенетические изменения в FDFT1 скрыты под первыми попаданиями». Эпигенетические изменения не влияют на последовательность ДНК, составляющую ген, а относятся к молекулярным меткам, которые клетка может добавлять к ДНК, чтобы указать, следует ли производить белки из гена, в зависимости от метки. «И это именно то, что мы обнаружили. Эпигенетическое подавление FDFT1 во время раннего эмбрионального развития в клетке, которая даст начало клеткам кожи, является первым ударом в этом типе порокератоза».
Таким образом, вся картина такова, что для развития болезни людям нужны две поврежденные копии гена, «два удара». Один они приобретают либо от своих родителей, либо посредством эпигенетического молчания на ранних стадиях внутриутробного развития . Это предрасполагает их к развитию заболевания, но само по себе не является симптоматическим.
В случае эпигенетического молчания люди представляют собой мозаику предрасположенных клеток, происходящих из той, где произошло молчание, и незатронутых клеток. Второй дефект в другой копии гена приводит к развитию заболевания: подобно ранее известным генам-возбудителям, белок, продуцируемый FDFT1, участвует в выработке холестерина, а при дефиците обеих копий гена токсичный продукты накапливаются в клетках.
Эти результаты имеют множество интересных последствий. Во-первых, знание пораженного гена позволяет врачам назначить лечение.
«Мы провели терапевтическую оценку аторвастатина (блокатора выработки холестерина) и холестериновой мази у трех человек с порокератозом с дефицитом FDFT1. У всех пациентов наблюдалось уменьшение покраснения и утолщения кожи, зуда (зуда) и шелушения в течение 4–12 недель лечения. было начато, и при дальнейшем использовании мази рецидивов не наблюдалось», — пишут исследователи в статье.
Во-вторых, при консультировании пациентов для тех, кто не унаследовал дефектный ген от своих родителей, обнадеживает новость о том, что они также не передадут предрасположенность к заболеванию своим детям.
И в-третьих: «Это первое кожное заболевание, вызванное эпигенетическим молчанием определенного гена на ранних стадиях развития. Среди всех заболеваний полностью сопоставимый механизм известен только при синдроме Линча. Таким образом, мы ожидаем, что эпигенетические причины скрыты не только в этих, но и в других заболеваниях. также и при других заболеваниях, что позволяет предположить существование категории заболеваний, связанных с подавлением генов», — объясняют исследователи.
