Препарат от диабета метформин, полученный из растения сирени, который использовался в медицине более тысячи лет, был прописан сотням миллионов людей во всем мире в качестве передового средства для лечения диабета 2 типа. Тем не менее, ученые не до конца понимают, почему препарат настолько эффективен при контроле уровня глюкозы в крови.
Теперь исследователи из Института Солка показали важность определенных ферментов в организме для функции метформина. Кроме того, новая работа показала, что те же белки, регулируемые метформином, управляют аспектами воспаления у мышей, для которых препарат обычно не назначают. Помимо разъяснения того, как работает метформин, исследование, опубликованное в журнале Genes & Development 10 сентября 2020 года, имеет отношение ко многим другим воспалительным заболеваниям .
«Эти данные позволяют нам точно узнать, что метформин делает на молекулярном уровне» , - говорит Рубен Шоу, профессор лаборатории молекулярной и клеточной биологии Солка и старший автор новой статьи. «Это более детальное понимание препарата важно, потому что растет интерес к нацеливанию на эти пути не только для лечения диабета, но и иммунных заболеваний и рака».
В течение 20 лет исследователям известно, что метформин активирует главный переключатель метаболизма, белок под названием AMPK, который сохраняет энергию клетки в условиях низкого содержания питательных веществ и естественным образом активируется в организме после упражнений. Двенадцать лет назад Шоу обнаружил, что в здоровых клетках AMPK запускает каскадный эффект , регулируя два белка, называемых Raptor и TSC2, что приводит к блокированию центрального комплекса протеинов роста, называемого mTORC1 (мишень рапамицина 1 для млекопитающих). Эти результаты помогли объяснить способность метформина подавлять рост опухолевых клеток - область исследований, которая начала вызывать интерес после того, как Шоу и другие соединили AMPK с истинным геном рака в начале 2000-х годов.
Но за прошедшие годы было обнаружено множество дополнительных белков и путей, регулируемых метформином, что поставило под вопрос, какие из мишеней метформина являются наиболее важными для различных положительных последствий лечения метформином. Действительно, метформин в настоящее время проходит клинические испытания в Соединенных Штатах в качестве общего средства против старения, поскольку его эффекты хорошо известны миллионам пациентов, а его побочные эффекты минимальны. Но вопрос о том, важны ли AMPK или его мишени Raptor или TSC2 для различных эффектов метформина, остается неясным.
В новой работе на мышах Шоу и его коллеги генетически отключили основной белок, AMPK, от других белков, поэтому они не могли получать сигналы от AMPK, но могли нормально функционировать и получать входные данные от других белков.
