Иммунологи детской исследовательской больницы Св. Джуда определили, как иммунные сенсоры в инфицированных клетках организуют и запускают многогранный врожденный иммунный ответ на инфекции, вызванные живыми вирусами и бактериями. Открытие сегодня появляется в Природе .
Полученные данные предлагают новую парадигму для понимания функциональной и регуляторной роли, которую сенсоры инфламмасомы и комплексы клеточной смерти играют в инфекциях. В работе также выделяются новые терапевтические цели для лечения таких заболеваний, как рак и воспалительные аутоиммунные заболевания, которые связаны с аномальной активацией сенсора воспаления.
Инфламмасомы - это белковые комплексы, которые образуются в инфицированных клетках или клетках, которые ощущают повреждение. В состав комплексов входят датчики, распознающие различные вирусы, бактерии и другие патогены или сигналы опасности. Инфламмасомы управляют воспалительным сигналом. Эти сигналы активируют пути гибели воспалительных клеток и устраняют инфекцию, но также могут способствовать патологическому воспалению. Предыдущие исследования были сосредоточены на том, чтобы инфламмасомы работали в одиночку.
«Эта новая работа является продолжением наших поисков по выявлению регуляции инфламмасом», - сказала автор-корреспондент Тирумала-Деви Каннеганти, доктор философии из отделения иммунологии Св. Иуды. «Наше исследование подчеркивает, как инфламмасомы и множественные компоненты гибели клеток могут и работают вместе в мегапротеиновом комплексе, называемом PANoptosome, чтобы активировать врожденный иммунный ответ и вызвать PANоптоз».
Лаборатория Каннеганти показала, что регуляторные и молекулярные взаимодействия между тремя сенсорами инфламмасомы в сочетании с белками гибели клеток приводят к образованию комплекса гибели мега-клеток, называемого PANоптосомой. Вместо того, чтобы регулировать один тип воспалительной запрограммированной гибели клеток, PANоптосомы контролируют три - пироптоз, апоптоз и некроптоз, называемые PANоптозом.
Исследователи также определили, что сенсор инфламмасомы AIM2 служил главным регулятором сборки PANoptosome в ответ на инфекции вирусом простого герпеса 1 и бактерией Francisella novicida . AIM2 также оказался важным для помощи мышам в выживании после инфекций.
«Полученные данные затрагивают центральный вопрос в области врожденного иммунитета, гибели клеток и биологии инфламмасом», - сказал Каннеганти.
От инфламмасом к ПАНоптосомам
Выводы основаны на предыдущих исследованиях лаборатории Каннеганти, которая является пионером в этой области. Каннеганти обнаружил один из первых сенсоров инфламмасом и помог провести исследования инфламмасом.
Исследователи в этой области сосредоточились на том, как отдельные сенсоры инфламмасомы обнаруживают вторгшиеся патогены или другие угрозы. Исторически считалось, что инфламмасомы реагируют активацией одного из путей гибели воспалительных клеток.
Лаборатория Каннеганти давно проявляет интерес к пониманию регуляции инфламмасом и определила дублирование путей гибели клеток. В 2016 году исследователи впервые сообщили, что инфекции гриппа активировали молекулы во всех трех путях клеточной смерти. Ученые назвали этот процесс ПАНоптозом. Исследователи также установили, что единственный датчик врожденного иммунитета, называемый ZBP1, регулирует PANoptosis в инфицированных гриппом клетках . Это исследование заложило основу для развития области исследований ПАНоптоза.
ПАНоптосомы сегодня
Теперь группа Каннеганти определила AIM2 как главный регулятор новой PANoptosome. Первый автор Сан Джун Ли, доктор философии, научный сотрудник лаборатории Каннеганти, использовал иммунопреципитацию, микроскопию и другие методы, чтобы показать, что AIM2, другие сенсоры инфламмасомы - пирин и ZBP1, а также молекулы клеточной гибели являются частью этой AIM2-PANоптосомы. ПАНоптосома приводила к гибели воспалительных клеток.
«Это было решающим доказательством того, что сенсоры инфламмасомы и молекулы из нескольких путей гибели клеток находятся в одном комплексе, и подчеркнуло роль PANoptosome в защите хозяина во время живых патогенных инфекций», - сказал Ли.
Живые патогены более широко передают свое присутствие иммунной системе, что помогает объяснить, почему инфекции вызывают сборку PANоптосом и более устойчивый иммунный ответ. Патогены также могут нести белки, предотвращающие активацию конкретных путей гибели клеток. PANoptosis предоставляет иммунной системе обходной путь для защиты хозяина.
«Наша рабочая гипотеза является то , что в то время как датчики , участвующими могут меняться, большинство случаев заражения будет вызывать образование этих уникальных врожденные иммунных комплексов , называемых PANoptosomes развязать воспалительную клеточную смерть , PANoptosis,» сказал Kanneganti.
