Согласно исследованию, опубликованному в Nature Communications , было обнаружено, что специфическая киназа иммунной системы способствует воспалению и прогрессированию опухоли .
Ингибирование киназы, называемой PI3K Gamma, подавляло последующие прораковые белки, включая MLCK210, что указывает на возможное терапевтическое применение этих открытий.
«Влияние работы заключается в демонстрации того, что MLCK210 является лекарственной мишенью с потенциальным применением в биологии опухолей», — сказал Дэниел Уоттерсон, доктор философии, профессор молекулярной биологии и биохимии Джона Г. Серла, профессор фармакологии и соавтор. -автор исследования.
Воспаление способствует широкому спектру заболеваний, включая сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания и рак. Сосудистые эндотелиальные клетки и миелоидные клетки — моноциты, макрофаги и нейтрофилы — играют решающую роль в воспалительной реакции.
Миелоидные клетки часто мигрируют в воспаленные ткани, но устойчивое рекрутирование этих клеток может вызвать повреждение тканей, вызванное высвобождением кислородных радикалов, что также может способствовать развитию рака. Такая воспаленная ткань часто возникает при раке, поэтому, по мнению авторов, контроль рекрутирования миелоидных клеток является одной из возможных терапевтических стратегий.
В ходе исследования исследователи стимулировали миелоидные клетки клеточной средой, содержащей факторы, секретируемые опухолевыми клетками карциномы легкого Льюиса. Эта среда обманывает миелоидные клетки, заставляя их думать, что они находятся в раковой среде, вызывая поведение, которое точно имитирует то, что наблюдается, когда они рекрутируются в очаги рака.
Ученые обнаружили, что в микроокружении рака киназа PI3K Gamma активирует белок MLCK210, который способствует привлечению миелоидных клеток к очагам воспаления. Факторы ниже по течению от MLCK210 также улучшают адгезию миелоидных клеток к слизистой оболочке кровеносных сосудов и стимулируют прогрессирование опухоли.
Важно отметить, что большая часть передачи сигналов MLCK210 осуществляется через интегрины, которые являются трансмембранными рецепторами, которые могут опосредовать клеточную адгезию изнутри клетки, согласно Уоттерсону.
«Более широкое влияние этой статьи заключается в вовлечении физиологического процесса «изнутри наружу» с участием MLCK210, мишени протеинкиназы, которую можно принимать с помощью лекарств», — сказал Уоттерсон.
Исследователи также проверили снижение экспрессии MLCK210 у мышей, обнаружив, что у этих MLCK210-отрицательных мышей, которые были разработаны Уоттерсоном, резко снизилось воспаление и рост опухоли. Ингибирование пути MLCK210 может уменьшить вредное воспаление и последующую прогрессию опухоли при раке. Эти результаты используются в текущей разработке ингибиторов киназы для потенциальной разработки лекарств, сказал Уоттерсон.
В дополнение к результатам с использованием MLCK21-отрицательных мышей лечение низкомолекулярным ингибитором активности киназы MLCK, разработанным в лаборатории Уоттерсона, также уменьшало рост опухоли и воспаление.
«Небольшая молекула проникает внутрь клетки и ингибирует активность MLCK210, а не уровни белка MLCK210, как у мышей с генетическим нокаутом», — сказал Уоттерсон. «Эти независимые, но дополняющие друг друга подходы важны для демонстрации биологической строгости этого пути».
