новая работа по картированию 24-часовых паттернов экспрессии тысяч генов в 12 различных органах мыши - на создание которой - пять лет - дает важные подсказки о том, как роль времени может влиять на то, как лекарства действуют в организме. Исследование, подробно описывающее этот настоящий «атлас» колебаний генов, никогда ранее не описанных у млекопитающих, опубликовано на этой неделе в Proceedings of the National Academy of Sciences . Исследование возглавил Джон Хогенеш, доктор философии , профессор системной фармакологии и трансляционной терапии в Медицинской школе Перельмана при Пенсильванском университете .
Время суток, когда часы гены достигают пика по органам.
Фото: Джон Хогенеш, доктор философии, Медицинская школа Перельмана, Пенсильванский университет; PNAS
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
24-часовые ритмы активности генов и белков управляют большинством биологических процессов у животных и растений на Земле. Команда Пенна обнаружила, что почти половина всех генов в геноме мыши колеблется по 24-часовому графику где-то в теле мыши.
На этом команда не остановилась. Они также определили, что большинство самых продаваемых лекарств (на основе данных о продажах в США за 1 квартал 2013 г. на сайте Drugs.com) нацелены на белки, созданные из генов, экспрессия которых меняется ежедневно.
Выбор времени - важный, но недооцененный фактор эффективности лекарств. «Многие из этих препаратов имеют относительно короткий период полураспада в организме», - отмечает Хогенеш. Команда предполагает, что пересечение атласа и данных о лекарствах может предсказать, какие лекарства могут получить пользу от дозирования по времени - «основные лекарства, которые напрямую воздействуют на продукты ритмических генов и, следовательно, на белки». Этот подход является стержнем развивающейся области, называемой хронотерапией.
Что под фонарным столбом
«Геном находится под гораздо большим контролем часов, чем мы когда-то думали», - объясняет Майкл Хьюз, доктор философии, бывший научный сотрудник лаборатории Хогенеша, который сейчас является доцентом биологии в Университете штата Миссури. Луи. «Поскольку ранее исследовались лишь несколько органов, мы искали только под фонарным столбом. Теперь у нас есть самый полный обзор на сегодняшний день ».
В частности, команда обнаружила, что 43% всех генов, кодирующих белок, транскрибируются в белки где-то в теле мыши, демонстрируя циркадные ритмы. Печень была наиболее ритмичной, у нее было больше колеблющихся генов, чем у любого другого исследованного органа. Они также обнаружили, что эти колебания в основном происходят органо-специфическим образом, при этом пик экспрессии многих колеблющихся генов приходится на «часы пик» транскрипции (то есть считывание ДНК на РНК до того, как белки производятся клеткой) до рассвета. и сумерки. Некодирующие РНК, консервативные у мышей и людей, демонстрируют ритмическую экспрессию в тех же пропорциях, что и гены, кодирующие белок, что помогает исследователям сосредоточиться на некодирующих генах, которые, скорее всего, будут актуальными для людей.
Цели в отношении лекарств с большей вероятностью будут находиться под контролем часов - 56 из 100 самых продаваемых лекарств и 119 из 250 списка основных лекарств Всемирной организации здравоохранения воздействуют на гены с циркадными колебаниями. «Было известно, что большинство этих мишеней для лекарств не регулируются часами. Многие метаболизирующие ферменты и переносчики тоже », - говорит Хогенеш. «Поскольку это не ценится, некоторые из этих лекарств были оценены на предмет зависимости от времени суток, эффективности, метаболизма или токсичности».
Изучение времени приема лекарств длилось сорок лет и имело несколько успехов, например, с химиотерапевтическими препаратами, статинами короткого действия и низкими дозами аспирина. Однако большинство этих исследований было проведено методом проб и ошибок. «Теперь мы знаем, какие лекарственные препараты находятся под контролем часов, а также где и когда они циркулируют в организме. Это дает возможность для перспективной хронотерапии », - объясняет Хогенеш. Преимущества правильного выбора времени приема лекарств могут включать лучшее соблюдение режима лечения, повышенную эффективность, меньшее количество взаимодействий между лекарствами и, в конечном итоге, лучшие результаты при меньших затратах.
