За последние несколько десятилетий исследователи охарактеризовали набор генов часов, которые определяют суточные ритмы физиологии и поведения у всех типов видов, от мух до людей. Было идентифицировано более 15 белков часов млекопитающих, но исследователи предполагают, что их больше. Команда из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете задалась вопросом, могут ли подходы к большим данным их найти.
Мыши ведут ночной образ жизни. Когда мышей дикого типа и нокаутных мышей Chrono содержат в среде с 12 часами света (синий) и 12 часами темноты (белый), они согласовывают свою активность (зеленый цвет) с графиком освещения и бегают в темноте. Когда животные переводятся в постоянную темноту (стрелка), проявляется влияние их внутренних циркадных часов. И мыши дикого типа, и мыши с нокаутом Chrono поддерживают регулярные модели активности и отдыха, которые немного короче 24 часов - каждый последующий день начало активности происходит несколько раньше. Однако период эндогенной активности мышей с нокаутом Chrono примерно на 25 минут больше, чем период мышей дикого типа.
Фото: Рон Анафи, доктор медицинских наук; Джон Хогенеш, доктор философии, Медицинская школа Перельмана, Пенсильванский университет
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Чтобы ускорить открытие генов часов, исследователи во главе с Джоном Хогенешем, доктором философии , профессором фармакологии и первым автором Роном Анафи, доктором медицины, доктором медицины , преподавателем кафедры медицины, использовали компьютерный подход для определения и ранжирования часов кандидатов. компоненты. Этот подход обнаружил новый ген тактовой частоты ядра, который команда назвала CHRONO . Их результаты появятся на этой неделе в PLOS Biology.
Хогенеш сравнивает их подход с онлайн-профилированием предложений фильмов для клиентов: «Подумайте о Netflix. На основе вашего персонализированного профиля фильмов он предсказывает, какие фильмы вы, возможно, захотите посмотреть в будущем, на основе того, что вы смотрели в прошлом ». Он думал, что команда могла бы использовать этот подход для идентификации новых генов часов, учитывая критерии, уже установленные на основе «поведения» известных генов часов, идентифицированных за последние два десятилетия:
Гены часов вызывают колебания на уровне информационной РНК и белка.
Белки часов физически взаимодействуют с другими белками часов, образуя комплексы, которые контролируют суточный ритм внутри клеток.
Нарушение работы генов часов в клеточных моделях вызывает изменения наблюдаемых поведенческих и метаболических черт в 24-часовом цикле.
Гены часов сохраняются на протяжении 600 миллионов лет эволюции от плодовых мух до человека.
«Мы использовали простую форму машинного обучения для интеграции биологически релевантных данных в масштабе генома и ранжировали гены на основе их сходства с известными белками часов», - объясняет Хогенеш. Используя большие биологические данные, такие как данные, найденные в базе данных профиля циркадной экспрессии ( CircaDB ), для поиска новых генов часов, команда Пенна оценила особенности 20 000 генов человека, чтобы выделить другие гены, которые имеют такие же характеристики генов часов. «Гипотеза состоит в том, что другие гены, которые функционально напоминают известные гены часов, с большей вероятностью сами будут генами часов, точно так же, как фильмы, которые напоминают ваши старые любимые фильмы, с большей вероятностью станут новыми фаворитами», - говорит Анафи.
Они обнаружили, что некоторые из идентифицированных ими генов физически взаимодействуют с известными белками часов и модулируют суточный ритм клеток. Один кандидат, получивший название Gene Model 129, взаимодействовал с BMAL1, хорошо известным компонентом основных часов, и подавлял ключевой драйвер молекулярных ритмов, белковый комплекс BMAL1 / CLOCK, который управляет ежедневной транскрипцией других белков в сложной системе генов, которая включаться и выключаться в течение 24 часов.
