Изучая смертельный тип рака молочной железы, называемый тройным негативным, ученые Университета Джона Хопкинса говорят, что они выявили ключевые молекулярные различия между раковыми клетками, которые цепляются за начальную опухоль, и теми, которые отваживаются формировать отдаленные опухоли.
Исследование с использованием моделей мышей и тканей человека может проложить путь к разработке новых методов лечения, нацеленных на такие молекулярные вариации.
Отчет о результатах опубликован 3 августа в журнале Science Translational Medicine .
«Нам давно нужны новые мишени и варианты лечения трижды негативного рака молочной железы», — говорит Эндрю Эвальд, доктор философии, профессор фундаментальных научных исследований штата Вирджиния ДеАцетис и директор Департамента клеточной биологии Медицинской школы Университета Джона Хопкинса. соруководитель программы «Инвазия и метастазирование рака» в Онкологическом центре имени Киммела при Джоне Хопкинсе. «Эти виды рака часто возвращаются в течение трех лет после постановки диагноза, а методы лечения, используемые для других видов рака молочной железы, обычно не работают при тройном отрицательном результате».
По оценкам, 10–20% из 280 000 случаев рака молочной железы, диагностируемых в США каждый год, являются трижды отрицательными, и этот показатель выше среди афроамериканок, которые в два раза чаще других страдают этой формой заболевания.
Смертельная природа этого типа рака отмечена тем фактом, что его клетки лишены молекулярных флагов на своей поверхности, которые связаны с гормонами эстрогеном и прогестероном, а также со стимулирующим рост рака белком, называемым Her2-neu. Многие современные методы лечения рака молочной железы воздействуют на эти флаги, что делает их малопригодными для пациентов с тройными негативными опухолями.
В текущем исследовании исследовательская группа изучила молекулярные различия между начальными, или первичными, тройными негативными участками рака молочной железы и областями, где он распространился, или метастатическими участками , среди трех различных типов клеток: мышиных моделей, раковых опухолей человека, имплантированных мышам, и образцы как первичных, так и метастатических тканей, взятые у восьми пациентов, лечившихся в больнице Джона Хопкинса.
Исследователи использовали комбинацию машинного обучения, клеточной визуализации и биохимического анализа, чтобы выявить различия в паттернах генетической экспрессии исходных и метастатических опухолей.
«Плохая новость нашего исследования заключается в том, что клетки из мест метастазирования очень оптимизированы для миграции и сопротивления лечению», — говорит Эвальд. «Хорошей новостью является то, что мы идентифицировали несколько белков, называемых факторами транскрипции, которые необходимы этим клеткам для решения проблем миграции и роста в местах метастазирования, и мы можем разработать новые методы лечения, нацеленные на эти факторы транскрипции».
В частности, Эвальд и научный сотрудник Университета Джона Хопкинса Элоиза Грассет, доктор философии, и другие члены исследовательской группы обнаружили несколько уникальных свойств в клетках мышей, сконструированных так, чтобы иметь мышиную версию тройного негативного рака молочной железы, а также в мышах с имплантированными опухолями. от людей с тройным негативным раком молочной железы.
Ученые обнаружили, что когда трижды негативные клетки рака молочной железы проникают в другие ткани на пути к другой части тела, они приобретают два клеточных свойства: лучшую подвижность и выживаемость.
Для этого клетки рака молочной железы получают белок клеточного скелета, названный виментином, который усиливает миграционную способность так называемых мезенхимальных клеток , типа клеток, обычно встречающихся в костях и костном мозге, которые перемещаются и создают новые клетки.
Клетки тройного негативного рака молочной железы также получают преимущество в выживании, продуцируя белок, называемый Е-кадгерином, обычно обнаруживаемый в эпителиальных клетках, которые выстилают протоки и оболочки органов и часто обновляются.
Когда тройные негативные клетки рака молочной железы приобретают такие качества выживания и миграции, ученые классифицируют их клеточное состояние как так называемые гибридные эпителиально-мезенхимальные (ЕМТ) клетки.
Чтобы более внимательно изучить молекулы, участвующие в гибридных состояниях ЭМП, ученые обратились за помощью к Элане Фертиг, доктору философии, директору отдела и заместителю директора по количественным наукам, а также содиректору Института конвергенции в Онкологическом центре Киммела имени Джона Хопкинса. для отслеживания молекулярных паттернов отдельных клеток в клеточных анализах, которые моделируют инвазию из первичной опухоли и образование колонии в месте метастазирования.
Вычислительная группа Фертига использовала методы машинного обучения, чтобы найти закономерности среди экспрессии РНК в каждой клетке, двоюродного брата ДНК, участвующего в производстве белка. Ученые обнаружили, что большинство метастатических клеток переходят в более подвижное, лучше выживающее, гибридное состояние ЕМТ. Затем команда Эвальда подтвердила эти состояния в образцах восьми пациентов с тройными негативными опухолями, исследуя как первичные опухоли, так и ткани из метастатических участков тех же пациентов.
На молекулярном уровне наиболее метастатические клетки продуцируют пять белков, называемых факторами транскрипции (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 и Ovol1), которые способствуют выработке белков, участвующих либо в инвазии раковых клеток, либо в образовании колоний.
