Терапия антителами представляет собой быстрорастущий класс препаратов, используемых для лечения инфекций, а также ряда заболеваний. Среди них особенно важны рак и аутоиммунитет, а использование терапии антителами меняет жизнь пациентов. Таким образом, существует большой интерес к разработке новых форматов антител с повышенной эффективностью как для терапевтического, так и для профилактического использования.
Чтобы создать антитела следующего поколения, необходимо тщательно рассмотреть, какие из эффекторных функций антител следует сохранить, усилить или отменить. Это имеет решающее значение для достижения эффективного и специфического лечения с минимальным риском побочных эффектов. Во всех случаях фармакокинетический профиль антитела будет определять размер и частоту дозирования, чтобы обеспечить высокую концентрацию активного антитела в крови и тканях и обеспечить максимально возможное достижение цели с течением времени.
В статье Nature Communications лаборатория профессора Яна Терье Андерсена и его сотрудников сообщает о новом варианте константной области антитела (Fc), который предназначен для обеспечения широкого биораспределения антител и обеспечения их длительного действия в организме.
Эти особенности позволяют антителам достигать места действия в высоких концентрациях, а улучшение фармакокинетики, как ожидается, повысит удобство для пациентов, соблюдение режима лечения и снизит затраты для системы здравоохранения. Это особенно важно для лечения пожизненных хронических заболеваний и профилактического лечения тяжелых инфекций.
Сообщаемая технология основана на трех аминокислотных заменах (Q311R/M428E/N434W) (REW), которые вместе улучшают pH-зависимое связывание Fc антитела с FcRn человека, широко экспрессируемым клеточным рецептором, который контролирует период полувыведения из плазмы и биораспределение. антител IgG.
Авторы демонстрируют, что антитела с такой областью Fc имеют пролонгированный период полувыведения из плазмы и улучшают биораспределение у мышей, экспрессирующих FcRn человека, и, кроме того, позволяют осуществлять как инвазивную, так и неинвазивную доставку.
Важно отметить, что «технология REW» также увеличивает участие системы комплемента и, таким образом, обеспечивает антителам повышенную способность убивать раковые клетки и грамположительные, а также грамотрицательные бактерии. Это свойство зависит от того, какой из четырех подклассов IgG человека используется в качестве каркаса для дизайна. Например, хотя IgG2, содержащий REW, обладает способностью индуцировать активацию комплемента, IgG4-REW остается инертным в этом отношении.
Это отличие от других известных стратегий, разработанных с использованием Fc. Таким образом, этот инженерный подход станет полезным инструментом для создания антител IgG с адаптированным механизмом действия для достижения конкретной цели и показания.
«Разработка следующего поколения адаптированных антител будет зависеть от инженерных разработок, которые обеспечивают определенные способы действия, не вызывая серьезных побочных эффектов. Например, антитела, нацеленные на раковые клетки, вирусы или бактерии, выиграют от функций, которые конкретно улучшают уничтожение мишени», — говорит Ян Терье. Андерсен, старший автор исследования.
«Кроме того, технология, которая продлевает время воздействия не только системно, но и на участках слизистой оболочки, и позволяет антителам достигать места действия в высоких концентрациях, является благоприятной, поскольку она может увеличить интервалы дозирования. Технология REW имеет некоторые из этих особенностей и поэтому должны быть привлекательными для разработки антител для борьбы с раком и улучшения лечения хронических заболеваний, а также тяжелых инфекций.
«Во всех этих случаях продолжительность действия данного антитела или коктейля антител является ключом к обеспечению эффективного лечения длительного действия. Такая технология также может сделать антитела более доступными для глобального доступа».
Проект возглавила Лаборатория гомеостаза и адаптивного иммунитета под руководством профессора Яна Терье Андерсена, которая является частью Альянса точной иммунотерапии (PRIMA), Центра передового опыта Норвежского исследовательского совета, Университета Осло и Университетской больницы Осло.
Исследование проводилось в сотрудничестве с учеными из Норвежского института общественного здравоохранения, Университетского медицинского центра Утрехта, Медицинской школы имени Чана Массачусетского университета, Университета Кристиана-Альбрехта в Киле, Университета Копенгагена, компании Roche Pharma Research and Early Development, Международной инициативы по разработке вакцины против СПИДа и Трансляционный институт медицинских наук и технологий в Индии.
