Исследователи из университетской больницы Вюрцбурга (UKW), университетской больницы Хомбурга (UKS) и Института эволюционной антропологии Макса Планка в Лейпциге (MPI-EVA), все в Германии, проанализировали ДНК из всемирной базы данных, содержащей более 10 000 древних и современные люди, чтобы найти причину мутации в гене ожирения печени PNPLA3 и объяснить ее поразительно широкое присутствие в мире сегодня. Исследование опубликовано в Gut .
Печень – центральный орган человеческого организма, отвечающий за углеводный и жировой обмен . Избыточное отложение жира в печени происходит в условиях избыточного питания и варьируется от доброкачественного стеатоза, которым страдают до 30% современного населения, до воспалительного прогрессирующего состояния, называемого стеатогепатитом. Последнее может привести к тяжелому рубцеванию (фиброзу или даже циррозу) и раку печени.
Отложение жира в печени модулируется не только факторами окружающей среды, такими как питание, но и генетической предрасположенностью . Было обнаружено, что общий вариант гена PNPLA3 тесно связан с повышенным риском развития стеатоза печени и выделяется в современных человеческих популяциях , частота которого в Мезоамерике превышает 70%.
Одна из гипотез широкого распространения этого варианта, несмотря на его неблагоприятное воздействие на здоровье человека, заключается в том, что неблагоприятные гены, участвующие в обмене веществ, возможно, развились для выживания в эпоху позднего палеолита. В частности, способность накапливать жир, вероятно, была преимуществом на протяжении большей части человеческой истории, но сейчас она вредна в современных условиях жизни.
Чтобы изучить древнее происхождение варианта rs738409 PNPLA3, исследователи сначала изучили более глубокий эволюционный контекст других видов человеческого древа. Анализируя эталонную последовательность генома приматов, стало ясно, что все человекообразные обезьяны (шимпанзе, бонобо, гориллы, орангутаны) на самом деле являются носителями предкового, менее рискованного варианта гена.
Удивительно, однако, что все доступные геномы неандертальцев (всего 21) и денисовцев (два, включая уникальный во всем мире гибрид неандертальца и денисовца), датируемые 40 000–65 000 лет назад, несут исключительно аллель риска, что предполагает фиксацию варианта аллели в их общей предок.
Эти результаты привели к выводу, что основной вариант гена жировой печени PNPLA3, должно быть, развился до разделения человеческого рода около 700 000 лет назад.
Широкий диапазон частот вариантов аллелей у современных людей от 8% в Кении до 72% в Перу ставит вопрос о его траектории. Исследователи сначала визуально изучили частоты аллелей от наших дней до последних 15 000 лет, когда в большинстве регионов мира имеется достаточное количество древних геномов для оценки частот аллелей.
В целом, в течение этого относительно недавнего периода времени распределение предковых и вариантных аллелей у современных людей примерно соответствует распределению, которое мы наблюдаем сегодня, включая высокую частоту аллеля риска ожирения печени в Северной и Южной Америке даже в самых ранних образцах, датированных примерно 10 000 лет назад. .
Реконструкция группы неандертальцев. Фото: Йоханнес Краузе, группа неандертальцев, автор: Atelier Daynes, Париж, Франция. В: Музей крапинских неандертальцев, Крапина, Хорватия.
Чтобы количественно оценить изменения во времени, команда из Вюрцбурга, Гомбурга и Лейпцига, наконец, провела статистический анализ, сгруппировав современных людей по географическому признаку и возрасту. Хотя частота аллели риска снижается со временем с 15 000 п.н. до настоящего времени, в течение этого относительно короткого временного окна не удалось получить значимого сигнала для генетического отбора .
Что эти археогенетические находки могут рассказать нам о стеатозе печени у древних и современных людей? «Можно предположить, что наше наблюдение подчеркивает предполагаемое преимущество накопления жира в печени в холодном климате, особенно у неандертальцев в условиях ледникового периода», — объясняет профессор Андреас Гейер, заведующий отделением гепатологии Университетской больницы Вюрцбурга (UKW).
В пользу этой гипотезы свидетельствуют недавние данные, полученные от якутской популяции в самом холодном северо-восточном регионе России, где аллель варианта PNPLA3 преобладает почти у 90% населения, как утверждает профессор Марцин Кравчик, еще один эксперт-генетик, участвовавший в исследовании из Гомбургского университета. Больница (UKS), Германия, указывает. «Как следствие настоящего исследования, функции PNPLA3 по выработке тепла за пределами печени , безусловно, заслуживают дальнейшего изучения», - заключает профессор Гейер.
Является ли отсутствие сигнала естественного отбора в археогенетических летописях аргументом против гипотезы естественного отбора в эпоху палеолита? Доктор Стефан Шиффельс, руководитель группы Института эволюционной антропологии Макса Планка (MPI-EVA), советует соблюдать осторожность. «Хотя наш полногеномный анализ не обнаружил значительных сигналов естественного отбора на протяжении последних 10 000 лет, все еще существует возможность того, что отбор был активен в периоды времени, более древние, чем те, которые мы можем статистически проанализировать сегодня».
Наиболее очевидный вопрос, возникающий в результате этого исследования, заключается в том, представляет ли вариант PNPLA3 rs738409 генетическое наследие (примесь генов) от неандертальцев, особенно с учетом того, что другой вариант гена в локусе SLC16A11, предрасполагающий к сахарному диабету и накоплению жира в печени, был введен современным людям от неандертальцев.
Доктор Шиффельс дает четкий ответ: «Наличие варианта PNPLA3 в африканских популяциях свидетельствует против интрогрессии неандертальцев в современных людей как основного источника этого варианта в современных популяциях, хотя, возможно, он и способствовал этому».
Действительно, последующие анализы в Институте эволюционной антропологии Макса Планка в Лейпциге показывают, что 1 из 1000 современных аллелей варианта PNPLA3 , возможно, произошли от генома неандертальца.
Все участвующие исследователи согласны с тем, что этот совместный исследовательский проект медицинских и археогенетических экспертов позволяет по-новому взглянуть на эволюционные основы метаболических заболеваний человека и раскрывает неожиданные физиологические аспекты давно известных генетических вариантов.
