Medical card
A bad doctor treats the disease, a good doctor treats the cause of the disease.
  • гепатит
  • Недели беременности

    Беременность по неделям

  • Сколько живут с диагнозом рак
  • Как рыбий жир может уменьшить воспаление

Исследования микробиома выясняют, почему у большего числа женщин развивается болезнь Альцгеймера

2024-03-18 14:31:20

По данным Ассоциации Альцгеймера, почти две трети американцев, страдающих деменцией Альцгеймера, — женщины. Хотя отчасти это несоответствие можно объяснить тем, что женщины в среднем живут дольше мужчин, исследователи полагают, что биологические факторы также играют роль.



Пара новых исследований Чикагского университета изучает половые различия в развитии симптомов, подобных болезни Альцгеймера, у мышей, включая влияние эстрогена , основного женского репродуктивного гормона, на образование амилоидных бляшек и воспаление в головном мозге. два характерных симптома заболевания. Исследование также подтверждает роль кишечного микробиома в опосредовании этих симптомов, предоставляя подсказки, которые когда-нибудь могут помочь в разработке методов лечения.


Признаки, указывающие на микробиом

Болезнь Альцгеймера характеризуется образованием амилоидных бляшек или скоплений белка бета-амилоида (Аβ), которые накапливаются в головном мозге. Заболевание также активирует иммунные клетки головного мозга, известные как микроглия, которые могут помочь удалить амилоидные бляшки, но также могут усугубить заболевание, вызывая воспаление.


В 2019 году исследовательская группа под руководством Санграма Сисодиа, доктора философии, профессора нейробиологии Томаса А. Рейнольдса-старшего в Калифорнийском университете в Чикаго, лечила мышиные модели болезни Альцгеймера коктейлем антибиотиков в течение второй недели жизни.


Антибиотики уменьшили образование амилоидных бляшек и активацию микроглии у самцов (но, что удивительно, не у самок мышей) к 3-месячному возрасту. Хотя этот режим антибиотиков первоначально уничтожает все кишечные бактерии, в течение следующих трех месяцев кишечник заселяется многочисленными дополнительными видами бактерий.


Сисодиа предположил, что микробиом должен играть важную роль в этих изменениях в отложении амилоида и нейровоспалении. Чтобы доказать, что улучшение симптомов болезни Альцгеймера было вызвано изменениями в микробиоме кишечника, они также трансплантировали фекалии нелеченых мышей животным, получавшим антибиотики.


Эта процедура восстановила микробиом кишечника и вызвала увеличение образования амилоидных бляшек и активацию микроглии. Эти результаты с тех пор были подтверждены и опубликованы в нескольких лабораториях по всей стране.



Изменения микробиома в зависимости от пола

В первой из новых статей, опубликованных в журнале Molecular Neurodegeneration , Сисодиа и его коллеги проверили влияние нового лекарственного соединения под названием олигоманнат натрия, или GV-971, на образование амилоидных отложений и нейровоспаление.


Первоначально соединение было получено из бурых морских водорослей китайской фармацевтической компанией Shanghai Green Valley Pharmaceuticals. В ходе испытаний компании GV-971 уменьшал отложения амилоида и нейровоспаление на моделях мышей с болезнью Альцгеймера. Соединение также прошло клинические испытания фазы III в Китае и теперь клинически одобрено для пациентов с болезнью Альцгеймера.


Когда Сисодиа и его команда протестировали GV-971 на мышиной модели болезни Альцгеймера, они увидели значительное снижение отложений амилоида даже при самых низких дозах и снижение маркеров воспаления в микроглии — но, опять же, эти изменения наблюдались только у животные мужского пола. Они также отметили значительные изменения в составе и численности нескольких типов кишечных бактерий у самцов мышей, но меньшие изменения в микробиоме самок.


Независимо и без ведома Сисодии Дэвид Хольцман, доктор медицинских наук, Барбара Бертон и Рубен М. Моррис III, заслуженный профессор неврологии Вашингтонского университета в Сент-Луисе и соавтор статьи, провели аналогичную серию экспериментов с GV-971. на другой линии мышей и получил аналогичные результаты: уровни отложения амилоида и нейровоспаления были значительно снижены, но только у мышей-самцов.


Более того, множество видов бактерий, которые были изменены GV-971 в исследованиях лаборатории Sisodia, также оказались измененными в экспериментах Хольцмана.


Анализы Cytoscape и GSEA с использованием значительно измененных генов ( P  <0,01) в группе самцов, получавших GV-971, по сравнению с контролем. Анализ Cytoscape выявил путь иммунитета как основной путь воздействия, связанный с более низкими уровнями ДЭГ ( P  <0,01) у самцов, получавших GV-971, по сравнению с контролем. Наиболее обогащенные гены выделены более темными оттенками. b Анализ Cytoscape выявил, что путь развития нейронов является основным нарушенным путем, связанным с более высокими уровнями ДЭГ ( P  <0,01) в группе, получавшей GV-971, по сравнению с контролем. Наиболее обогащенные гены выделены более темными оттенками. c Результаты обогащения GSEA показали, что 9 значительно обогащенных наборов генов из 44 наборов генов с повышенной экспрессией в группе мужчин, получавших носитель, по сравнению с группой мужчин, получавших GV-971. Фото: Молекулярная нейродегенерация (2024 г.). DOI: 10.1186/s13024-023-00700-w

«Это было своего рода безумие, потому что микробиомы этих мышей в Чикаго и Вашингтоне различаются. Но в конце концов, после проведения лечения, мы выяснили, что находится в микробном составе, и есть две или три бактерии, которые выделяются». - сказала Сисодия. «Трудно поверить, что это совпадение, но в этом что-то должно быть».


Сисодиа сказал, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять связи между GV-971, микробиомом, отложением амилоида и воспалением путем введения или удаления этих ключевых бактерий и анализа воздействия метаболитов, которые они производят.


«Как эти пути взаимодействуют? И как это приводит к изменениям в функциях мозга? Это еще предстоит определить», — сказал он.


Воздействие эстрогена

Второе исследование, опубликованное в журнале Scientific Reports , более непосредственно рассматривало половые различия при болезни Альцгеймера. Работая с Центром микробиома Чикагского университета, постдокторант и первый автор исследования Пияли Саха, доктор философии, исследовал, могут ли уровни циркулирующего эстрогена быть причиной того, что у самок мышей не наблюдается снижения отложения амилоида и нейровоспаления после лечения антибиотиками.


Саха лечил мышей, у которых наблюдалось отложение амилоида, антибиотиками и измерял уровни эстрогена, циркулирующего в плазме крови, и увидел, что уровни эстрогена увеличились в три раза по сравнению с мышами, получавшими только физиологический раствор.


Саха предположил, что повышенный уровень эстрогена может быть как-то связан с различиями в отложениях амилоида, наблюдаемыми у самцов и самок мышей, получавших антибиотики в предыдущих исследованиях. Чтобы проверить это, она провела вторую серию экспериментов, в которых удалила яичники (так называемая овариэктомия, или OVX) у самок мышей, когда им было всего несколько недель, что фактически остановило выработку эстрогена.


Эта процедура уменьшала как отложение амилоида, так и уровень воспалительной микроглии. Когда другой группе мышей, получавших OVX, позже давали эстрадиол с питьевой водой для восстановления уровня эстрогена, отложения амилоида снова увеличились, как и воспалительная микроглия. Состав микробиома кишечника также значительно различался у мышей, перенесших OVX, у тех мышей, которые позже получали эстрадиол, и у контрольной группы.



«Это произошло совершенно неожиданно; я понятия не имел, что манипулирование уровнем эстрогена может так радикально изменить ситуацию», — сказал Сисодиа. «Похоже, что эстроген является движущей силой изменений, которые мы наблюдаем при патологии Альцгеймера, но мы также знаем, что микробиом меняется. Таким образом, между ними есть перекрестные помехи».


Это противоречит давней практике использования заместительной гормональной терапии для восстановления уровня эстрогена у женщин в постменопаузе , чтобы помочь предотвратить снижение когнитивных функций, стратегия, поставленная под сомнение недавними эпидемиологическими исследованиями. Например, крупномасштабное исследование более 20 000 женщин в Дании с 2000 по 2018 год показало, что женщины, принимавшие заместительную терапию эстрогенами, имели более высокий риск развития болезни Альцгеймера и других деменций, чем те, кто не получал это лечение.


«Эти данные позволяют предположить, что заместительная терапия эстрогенами не является правильным решением», — сказал Сисодиа. «В текущем исследовании мы видим, что уровень эстрогена всегда влияет на отложение амилоида. Если убрать источник эстрогена у мышей на очень ранней стадии, отложение амилоида исчезнет. Это довольно примечательно».


Сисодиа подчеркивает, что еще многое предстоит узнать о цепочке событий, которая ведет от уровня эстрогена к изменениям в микробиоме кишечника и изменениям в отложении амилоида. Возможно, эстроген влияет на состав и численность определенных типов бактерий, что, в свою очередь, изменяет метаболиты и ферменты, которые они производят, что еще больше влияет на функцию мозга.


Время также имеет значение, потому что, как только симптомы болезни Альцгеймера становятся очевидными, уже слишком поздно обратить вспять ущерб. Полное прекращение выработки эстрогена у женщин не является решением проблемы, но данные этих исследований намекают на возможные промежуточные шаги.


«Если мы сможем идентифицировать некоторые целевые молекулы, которые участвуют в этом биологическом каскаде метаболизма эстрогена, возможно, мы сможем разработать какое-то лекарство для смягчения эффектов», — сказал Сисодиа. «Я думаю, что это потенциально отличный терапевтический путь, по крайней мере, для 50% населения».


Оставьте комментарии и отзывы!

Используйте нормальные имена. Ваш комментарий будет опубликован после проверки.

(обязательно)