Исследователи Массачусетской больницы общего профиля (MGH) впервые определили, как высокоагрессивная форма рака груди может ускользнуть от одного из самых мощных и эффективных лекарств, используемых для его лечения, сообщив о своих выводах в журнале Cancer Discovery , журнале Американской ассоциации содействия развитию. Исследования рака. Полученные данные могут помочь улучшить терапию и в конечном итоге продлить выживаемость пациентов с метастатическим тройным отрицательным раком молочной железы.
Тройной отрицательный рак молочной железы (TNBC), как известно, трудно лечить, потому что у него отсутствуют рецепторы или «стыковочные узлы» для гормонов эстрогена и прогестерона и фактора роста HER2, на все три из которых можно воздействовать с помощью эффективных методов лечения рака. Стандартные схемы химиотерапии дают ограниченное преимущество против TNBC, а пациенты с метастатическим заболеванием - заболеванием , распространившимся на другие части тела - имеют очень плохой прогноз и короткую выживаемость.
Но, как ранее сообщали Адитья Бардиа, доктор медицины, магистр здравоохранения, из Центра массового общего рака и его коллеги, пациенты с метастатическим TNBC, получавшие в большом клиническом испытании соединение сакитузумаб говитекан (SG; торговое название Trovdely), жили почти вдвое дольше, чем пациенты, получавшие лечение. только химиотерапия.
SG представляет собой конъюгат антитело-лекарство, состоящий из антитела, нацеленного на рецептор под названием Trop2, обнаруживаемый на поверхности большинства клеток рака груди, плюс соединение, убивающее рак, известное как SN-38 (ингибитор топоизомеразы I). SG разработан специально для поиска клеток рака груди и доставки SN-38 в качестве токсичной «полезной нагрузки».
Тем не менее, некоторые пациенты с метастатическим TNBC либо не получают пользы от лечения SG, либо имеют первоначальный ответ на лечение, но затем у них развивается лекарственно-устойчивое заболевание.
Теперь Бардиа вместе с доктором медицинских наук Лейфом Эллисеном, директором отделения медицинской онкологии груди в Mass General Cancer Center и коллегами из MGH сообщают, что они впервые определили два отдельных изменения в геноме клеток TNBC, которые позволяют им для развития устойчивости к конъюгату антитело-лекарственное средство у пациентов с трижды отрицательным раком молочной железы .
«Мы провели исследование, чтобы изучить механизмы приобретенной устойчивости», - говорит Эллисен.
«Что касается устойчивости de novo, данные подтверждали предыдущие исследования, которые предполагали, что полное отсутствие Trop2 может быть важным предиктором первичной устойчивости. Но действительно замечательная часть исследования была связана с приобретенной устойчивостью», - говорит он.
Когда они изучали геномные профили тканей, взятых как до лечения, так и после прогрессирования заболевания , они обнаружили, что в множественных метастатических поражениях у одной женщины, у которой был начальный устойчивый ответ на SG, но позже у которой было прогрессирование болезни и которая умерла от болезни, были разные молекулярные механизмы резистентности при различных метастатических поражениях.
«Все механизмы устойчивости были вызваны генетическими изменениями в метастатических опухолевых клетках, которые не присутствовали в первичной опухоли. Примечательно, что в одном наборе метастатических поражений была мутация в мишени Trop2 антитела, а в другом наборе - «На самом деле это была мутация в мишени цитотоксической [убивающей клетки] полезной нагрузки», - говорит Эллисен.
«Это первый отчет, описывающий механизмы приобретенной устойчивости к сакитузумабу говитекану», - добавляет Бардиа. «Полученные данные имеют потенциальное клиническое значение для определения последовательности конъюгатов антитело-лекарственное средство для пациентов с раком груди».