Исследователи из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета обнаружили, что группирование мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) по структуре и функциям обеспечивает точную основу для подбора правильных препаратов для пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Результаты, опубликованные сегодня в журнале Nature , определяют четыре подгруппы мутаций и представляют новую стратегию тестирования ингибиторов тирозинкиназы (TKI), а также мгновенные клинические возможности для одобренных таргетных терапий.
«У пациентов было выявлено более 70 различных мутаций EGFR , но лекарства были одобрены только для нескольких из них. Одним из непосредственных результатов нашего исследования является открытие того, что методы лечения, которые у нас уже есть, могут работать для многих из этих мутаций. при некоторых мутациях более старые препараты могут работать лучше, а при других мутациях более эффективны более новые препараты », - сказал Джон Хеймах, доктор медицинских наук, заведующий отделением торакальной / медицинской онкологии головы и шеи и старший автор исследования. «Прямо сейчас, в отсутствие руководства, клиницисты часто используют новейшие методы лечения всех мутаций EGFR. Эта модель может помочь нам немедленно выбрать лучшие методы лечения для пациентов и, надеюсь, разработать лучшие лекарства для конкретных подгрупп мутаций».
TKI первого, второго и третьего поколения используют разные механизмы для нацеливания на белок EGFR. Хеймах и его команда обнаружили, что лекарства лучше работают для определенных подгрупп, основываясь на том, как мутации в данной группе функционально влияют на связывающий лекарство карман на белке.
Группа определила четыре подгруппы НМРЛ с мутантным EGFR:
Классические мутации, практически не влияющие на связывание лекарств
Мутации, подобные T790M , которые содержат по крайней мере одну мутацию в гидрофобной щели и часто приобретаются после устойчивости к таргетной терапии первого поколения.
Мутации вставки петли экзона 20, характеризующиеся вставками дополнительных аминокислот в петлю после С-конца αC-спирали в экзоне 20
Мутации сжатия αC-спирали P-петли (PACC) на внутренней поверхности АТФ-связывающего кармана или C-концевого конца αC-спирали
Текущий подход к тестированию новых лекарств при НМРЛ с мутантным EGFR основан на номере экзона, который указывает, где происходит мутация в линейной части ДНК. Группирование мутаций по экзонам дало в основном неоднородные результаты в клинических исследованиях и лабораторных моделях, что, как отмечают авторы, по-видимому, указывает на плохую корреляцию между числом экзонов и чувствительностью к лекарствам или резистентностью.
«Внутри данного экзона мутации широко различаются. Мы организовали мутации в зависимости от того, как они влияют на структуру EGFR и связывание лекарств, вместо этого, что позволяет тестировать лекарство на целой группе мутаций, которые в то же время структурно схожи», - сказал Хеймах. . «Мы считаем, что это может стать новым стандартным подходом для классификации и описания мутаций, а затем их сочетания с правильным лекарством».
Большие данные раскрывают разнообразие атипичных мутаций
Мутации в белке EGFR присутствуют примерно в 15% НМРЛ в Северной Америке и примерно в 30-40% в Азии. В целом существует более 70 различных типов мутаций EGFR. «Классические» мутации, как правило, хорошо поддаются таргетной терапии, одобренной FDA, но отсутствуют эффективные методы лечения и руководства для оставшихся «атипичных» мутаций.
Для этого исследования исследователи проанализировали данные 16 175 пациентов с EGFR-мутантным НМРЛ из пяти различных баз данных пациентов. Первичные и сопутствующие мутации были зарегистрированы у 11 619 пациентов. Из них 67,1% имели классические мутации EGFR, 30,8% имели атипичные мутации EGFR и 2,2% имели обе.
Одной из ключевых баз данных, предоставляющих подробную молекулярную информацию и информацию о результатах исследования, была Инициатива по терапии с использованием геномных маркеров (GEMINI), проект по работе с большими данными в рамках программы «Лунный выстрел при раке легких», являющейся частью программы «Лунные выстрелы» доктора медицины Андерсона, разработанной совместными усилиями. ускорить превращение научных открытий в клинические достижения, спасающие жизни пациентов.
Как для классических, так и для атипичных мутаций EGFR, команда проанализировала время до неэффективности лечения (TTF), показывающее, как быстро рак становится устойчивым к терапии. Исследователи обнаружили более короткий TTF и более низкую общую выживаемость у пациентов с атипичными мутациями независимо от типа лечения. Пациенты с классическими мутациями, получавшие TKI первого и третьего поколения, имели более длительный TTF.
Затем исследователи создали панель из 76 клеточных линий с мутациями EGFR и проверили эти клеточные линии против 18 ингибиторов EGFR, которые выявили четыре отдельные подгруппы. Сравнение корреляции с лекарственной чувствительностью по подгруппам и экзонам показало, что подгруппы на основе структуры были более предсказуемыми, чем группы на основе экзонов. Подгрупповой подход был дополнительно подтвержден машинным обучением для анализа данных с помощью деревьев классификации и регрессии.
Классические мутации были чувствительны ко всем классам TKI, особенно к TKI третьего поколения. Мутации вставки петли экзона 20 оставались самой гетерогенной подгруппой, при этом некоторые мутации лучше всего отвечали на TKI второго поколения. Мутации, подобные T790M, были чувствительны к ингибиторам ALK и PKC, при этом некоторые мутации сохраняли чувствительность к TKI третьего поколения. Мутации PACC были наиболее чувствительны к TKI второго поколения.
«Белки не являются линейными, поэтому группирование мутаций по экзонам не казалось мне интуитивным подходом, когда я начал думать о том, как подобрать правильный препарат для правильной мутации, наблюдаемой у пациентов», - сказала Жаклин Робишо, доктор философии, доцент кафедры медицинской онкологии грудной клетки / головы и шеи и ведущий автор исследования. «Белки трехмерны, и это побудило нас исследовать, есть ли участки белков, которые коррелируют с чувствительностью к лекарствам при мутации, что мы и обнаружили. Эти подгруппы имеют общие свойства в своей структуре, которые напрямую связаны с их функцией и ретроспективно предсказанным пациентом. результаты лучше, чем при традиционном подходе ".
Дальнейший акцент на роли секвенирования следующего поколения и будущих исследований
Исследование также подчеркивает важность тестирования биомаркеров для всех пациентов с новым диагнозом или рецидивом НМРЛ. Современные методы секвенирования следующего поколения способны обнаруживать полный спектр известных мутаций онкогенного драйвера EGFR, практически все из которых попадают в одну из четырех подгрупп, основанных на структуре. Авторы отмечают, что это особенно важно для редких мутаций, которые сложнее изучить с помощью традиционного подхода клинических исследований, основанного на индивидуальных мутациях. Будущие проспективные исследования помогут уточнить и проинформировать структуру подгруппы.
«Это важный шаг вперед для пациентов, потому что в настоящее время не существует одобренной FDA целевой терапии для большинства мутаций EGFR, что оставляет клиницистов в неведении относительно того, какое лекарство использовать для какой мутации», - сказал Хеймах. «Теперь, основываясь на структурной группе, в которую попадает мутация, мы можем лучше подобрать лучшее лекарство для данной мутации. В будущем это также может помочь сосредоточить усилия по разработке лекарств путем тестирования лекарств против целой группы мутаций, которые структурно являются похожи, а не против отдельных мутаций ».
