Medical card
A bad doctor treats the disease, a good doctor treats the cause of the disease.
  • гепатит
  • Недели беременности

    Беременность по неделям

  • Сколько живут с диагнозом рак
  • Как рыбий жир может уменьшить воспаление

Унаследованный вариант гена активирует онкоген, вызывая лейкемию высокого риска

2022-02-15 15:13:03

Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Иуды обнаружили биологический механизм, повышающий вероятность развития детской лейкемии высокого риска. Унаследованные (зародышевые) генетические варианты связаны с предрасположенностью к острому лимфобластному лейкозу (ОЛЛ). Молекулярные механизмы, которые связывают наследственные и раковые (соматические) геномные изменения в этом контексте, плохо изучены. Полученные данные показывают, как унаследованный вариант гена GATA3 влияет на процесс, посредством которого у ребенка развивается ОЛЛ, подобный филадельфийской хромосоме (Ph-подобный). Статья о работе была опубликована сегодня в журнале Nature Genetics .


Ph-подобный ALL представляет собой подтип B-клеточного ALL (B-ALL) с высоким риском, который характеризуется плохой выживаемостью и профилем экспрессии генов, подобным Ph-положительному ALL. Ученые из Сент-Джуд ранее провели полногеномное ассоциативное исследование (GWAS) Ph-подобного ОЛЛ. Опираясь на это, они теперь секвенировали ген GATA3 у более чем 5000 пациентов и определили конкретный вариант, вызывающий ассоциацию.


GATA3 хорошо известен своей ролью фактора транскрипции в развитии Т-клеток и поэтому чаще ассоциируется с Т-клеточными лейкозами. Эти исследователи хотели понять механизм, который заставляет этот унаследованный вариант GATA3 взаимодействовать с другими геномными особенностями B-клеточного лейкоза.


«Это исследование служит моделью того, что должно последовать за раком GWAS», — сказал соавтор Джун Дж. Ян, доктор философии, отделения онкологии и фармацевтики Сент-Джуд. «Это отход от многих других проектов по геномике рака, потому что они чаще всего сосредоточены на соматической или раковой ДНК».


«Добавление компонента зародышевой линии дает нам уникальную возможность понять биологию рака», — сказал Ян. «Если бы мы не провели GWAS, мы бы никогда не подумали о том, что GATA3 играет такую ​​важную роль в B-ALL».


Выявлен механизм активации


Используя редактирование генома CRISPR-Cas9 и Ph-подобные образцы пациентов со ВСЕМИ, исследователи показали, что унаследованный вариант активировал сильный энхансер, который включал и увеличивал транскрипцию GATA3.


Они обнаружили, что если экспрессия GATA3 выше, это приводит к повышенной склонности к генетической перестройке, затрагивающей ген CRLF2, известный онкоген лейкемии. Эта перестройка происходит потому, что GATA3 напрямую регулирует экспрессию CRLF2.


Это исследование предоставляет доказательства существования особого механизма, благодаря которому наследуемый некодирующий вариант помогает активировать онкоген посредством эпигенетической регуляции и трехмерного перепрограммирования генома.


«Мы выяснили, как унаследованный вариант риска для ВСЕХ регулирует специфичную для рака геномную аномалию, которая в конечном итоге приводит к лейкемии с этими специфическими особенностями», — сказали соавтор Фэн Юэ, доктор философии, Северо-Западный университет и Роберт Х. Лурье. Онкологический центр. «Мы чувствовали, что важно предоставить механизм того, как унаследованный вариант фактически влиял на геномный ландшафт при этом конкретном подтипе лейкемии ».

Оставьте комментарии и отзывы!

Используйте нормальные имена. Ваш комментарий будет опубликован после проверки.

(обязательно)