Исследователи из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета обнаружили новый важный фактор в регуляции метаболизма фенилаланина и, следовательно, в предотвращении наследственного метаболического нарушения фенилкетонурии (ФКУ). Исследование также предлагает возможные пути для новых методов лечения, которые могут быть эффективными для некоторых пациентов с фенилкетонурией.
Исследование, опубликованное сегодня в Science , демонстрирует, что HULC с длинной некодирующей РНК (lncRNA) напрямую регулирует метаболический фермент фенилаланингидроксилазу (PAH). Потеря днРНК привела к избытку фенилаланина, и симптомы проявлялись в виде фенилкетонурии в модельных системах, тогда как применение синтетических имитаторов HULC восстановило активность ПАУ и снизило уровни фенилаланина.
«Растет понимание роли длинных некодирующих РНК в различных заболеваниях человека, но это первое открытие любой длинной некодирующей РНК, связанной с фенилкетонурией», - сказал соавтор исследования Люцин Ян, доктор философии, ассоциированный сотрудник. профессор молекулярной и клеточной онкологии. «Наше исследование не только показывает, что HULC играет очень важную роль в лечении фенилкетонурии, но и может применить это открытие для разработки новых методов лечения пациентов, которые отчаянно в них нуждаются».
Длинные некодирующие РНК представляют собой форму РНК, которая не кодирует белок, а вместо этого выполняет множество регуляторных ролей внутри клетки. Заинтересованные в идентификации днРНК с важными биологическими функциями, исследователи начали это исследование с профилирования днРНК, экспрессируемых в различных органах, как в раннем, так и в зрелом возрасте.
Они обнаружили, что HULC и его мышиный эквивалент Pair были высоко экспрессированы в печени взрослых. Предполагая, что эта днРНК может действовать как супрессор опухолей, исследователи генетически удалили Pair в моделях мышей. Однако вместо развития рака печени у нокаутов Пара развились метаболические симптомы, соответствующие фенилкетонурии.
Фенилкетонурия и ее более мягкий вариант гиперфенилаланинемия (HPA) являются наследственными метаболическими нарушениями, отмеченными неспособностью превращать аминокислоту фенилаланин в тирозин. Эти состояния встречаются примерно у 1 из 10 000 младенцев, у большинства из которых есть мутации в гене PAH. Отсутствие лечения ФКУ может привести к повреждению мозга, умственной отсталости, судорогам и поведенческим или психическим расстройствам. Однако единственными доступными методами лечения являются диета с ограничением белка и / или добавление BH 4 - кофактора PAH.
При дополнительном обследовании исследователи подтвердили, что у парных нокаутов был чрезмерный уровень фенилаланина. Биохимические исследования показали, что как пара, так и HULC связываются непосредственно с ферментом ПАУ, повышая его способность превращать фенилаланин в тирозин.
«Давно известно, что фенилаланингидроксилаза регулируется аллостерическими факторами, но до сих пор мы не знали, что это за факторы. Это первая идентификация не-субстратного фактора, регулирующего ПАУ», - сказал соавтор исследования Чунру Лин. Доктор медицинских наук, доцент кафедры молекулярной и клеточной онкологии. «Синтетические имитаторы HULC смогли частично восстановить ферментативную активность у 13 из 17 различных мутантов PAH in vitro, что представляет собой одни из наиболее частых мутаций, наблюдаемых при PKU».
Миметики днРНК, используемые в исследовании, представляют собой синтетические нуклеотиды, разработанные, чтобы быть более стабильными и находящимися в печени для нацеливания на ПАУ. Для дальнейшего изучения этого подхода в качестве возможной стратегии лечения исследователи создали мышиную модель ФКУ, несущую наиболее часто встречающуюся мутацию при ЛАГ. HULC имитирует улучшенный метаболизм фенилаланина, о чем свидетельствует устойчивое снижение уровней фенилаланина.
Основываясь на этих результатах, исследователи предполагают, что имитаторы HULC могут быть полезной стратегией при лечении пациентов с мутациями как lncRNA, так и фермента PAH. В сотрудничестве с экспертами Справочного центра по врожденным ошибкам метаболизма Университетской больницы Нанси (Нанси, Франция) команда работает над определением распространенности мутаций HULC у пациентов с фенилкетонурией как возможной альтернативной причины заболевания.
Команда также проводит дополнительные лабораторные исследования, чтобы продвинуть модели HULC к будущим клиническим исследованиям для оценки безопасности и эффективности.
Исследованием руководили доктор философии Яцзюань Ли и доктор философии Яохуа Чжан, оба постдокторанты в области молекулярной и клеточной онкологии, и Чжи Тан, доктор медицинских наук, ныне работающий в Медицинском колледже Бейлора.
