Успех мРНК-вакцин против COVID-19 вызвал волну интереса к использованию этой технологии для создания большего количества вакцин и методов лечения всего, от редких заболеваний и инфекций до рака.
Но прежде чем новые мРНК-терапевтические препараты будут использоваться, их необходимо оценить на токсичность и безопасность для пациентов .
В статье , опубликованной в журнале Nature Reviews Drug Discovery, соавтором которой является северо-восточный профессор Мансур Амиджи, излагаются несколько стратегий проверки токсичности на доклиническом уровне, которые позволяют избежать проблемных испытаний на животных.
«Мы находимся на очень интересном этапе в области мРНК и задаемся вопросом, что еще можно с ней сделать», — говорит Амиджи, заслуженный профессор университета в области фармацевтических наук и химической инженерии. «Можем ли мы разработать более эффективные методы лечения?»
«Мы думаем о том, как сделать эти продукты более безопасными и определить, каких типов тревожных сигналов нам следует избегать при разработке технологии мРНК и использовании липидных наночастиц, которые доставляют мРНК», — говорит Амиджи.
Ученые говорят, что интересной мРНК делает то, как она инструктирует клетки организма создавать белки, участвующие в потенциальном лечении заболеваний и предотвращении инфекций.
В случае с вакцинами против COVID-19 вместо инъекции в организм ослабленного или мертвого вируса мРНК заставляет организм вырабатывать часть вируса, чтобы создать иммунный ответ. Время производства составляет лишь часть времени, необходимого для разработки традиционной вакцины.
Провалиться рано
«Сейчас в этой области существует огромная потребность в разработке более совершенных моделей для тестирования» новых методов лечения мРНК, — говорит Амиджи. По его словам, основное внимание уделяется «инновационным технологиям», таким как использование выращенных в лаборатории человеческих клеток и органов.
Ранний скрининг на токсичность также является вопросом экономии средств для компаний, разрабатывающих новые методы лечения, говорит Амиджи. Один из трех его соавторов, Эрик Жакине, работал в Moderna.
«В фармацевтической промышленности существует парадигма, которая предполагает раннюю неудачу, потому что они хотят быть уверенными, что вы не потратите слишком много ресурсов в конце исследования. Если вы потерпите неудачу, например, на третьей фазе клинических испытаний, огромные сумма денег — миллиард долларов — может быть потеряна», — говорит Амиджи.
«Прежде чем мы начнем, необходимо осознать любой риск безопасности. Для терапии (мРНК) необходимо вводить на постоянной основе».
Матрица для синтеза белка мРНК может привести к потере некоторых функций белка, известной как токсичность РНК.
В статье говорится, что жировая оболочка липидных наночастиц, которые доставляют мРНК в клетки, также способна вызывать токсичность.
Некоторые пациенты подвергаются повышенному риску токсичности.
По словам Амиджи, риски токсичности для здоровья в некоторой степени зависят от здоровья пациента и того, как часто проводится лечение мРНК.
По его словам, здоровый человек, вакцинированный один или два раза в год, подвергается меньшему риску побочных эффектов, чем человек с ослабленным иммунитетом или человек, которому прививают неоднократно, возможно, на всю жизнь.
«Если бы вы были человеком, страдающим от болезни, хронической болезни, вы могли бы проходить лечение каждый день или каждые несколько дней».
«Вам необходимо задать несколько очень важных вопросов о безопасности. Будет ли этот продукт безопасным при повторном приеме? И как нам убедиться, что мы получаем желаемую пользу» с точки зрения последовательной экспрессии белка, — говорит Амиджи.
Ошибки в испытаниях на животных
Тип одноцепочечной РНК, которая действует как матрица для синтеза белка, мРНК доставляет клеткам инструкции, которые позволяют им вызвать иммунный ответ путем производства белкового антигена или производства недостающего или нефункционального белка, необходимого для лечения заболевания.
Если мРНК доставляется в целевой участок — скажем, в опухоль печени — она выполняет свою работу, говорит Амиджи. «Но если этот баланс отклонится от цели, вы увидите огромное увеличение потенциального риска этих видов терапии».
Заключительные этапы доклинических испытаний безопасности часто включают использование моделей на мышах и приматах, кроме человека.
По словам Амиджи, в этом подходе есть недостатки, как это было видно в испытаниях вакцины против COVID, когда вакцины, которые были очень безопасными на первом этапе испытаний, показали токсичность при введении более широкому населению, говорит Амиджи.
«Если вы тестируете что-то, а запас безопасности высок на мышах, это не очень хорошо отражается на том, что происходит на людях, пока вы не перейдете к исследованиям на приматах, не относящихся к человеку, что очень дорого проводить на ранних стадиях цикла разработки лекарств», он говорит.
