Одной из основных задач иммунной системы является обнаружение и уничтожение клеток, которые приобрели раковые мутации. Однако некоторым раковым клеткам на ранних стадиях удается уклониться от этого наблюдения и развиться в более поздние опухоли.
Новое исследование Массачусетского технологического института и Института рака Дана-Фарбер выявило одну стратегию, которая помогает этим предраковым клеткам избежать иммунного обнаружения. Исследователи обнаружили, что на ранних стадиях развития рака толстой кишки клетки, активирующие ген SOX17, могут стать практически невидимыми для иммунной системы.
Если ученые смогут найти способ блокировать функцию SOX17 или путь, который он активирует, это может предложить новый способ лечения рака на ранних стадиях, прежде чем он перерастет в более крупные опухоли, говорят исследователи.
«Активация программы SOX17 на самых ранних стадиях формирования колоректального рака является критическим шагом, который защищает предраковые клетки от иммунной системы. Если мы сможем ингибировать программу SOX17, мы сможем лучше предотвратить рак толстой кишки, особенно у пациентов, которые склонны к развитию полипов толстой кишки», — говорит Омер Йилмаз, доцент кафедры биологии Массачусетского технологического института, член Института интегративных исследований рака им. Коха Массачусетского технологического института и один из старших авторов исследования.
Джудит Агудо, главный исследователь Института рака Дана-Фарбер и доцент Гарвардской медицинской школы, также является старшим автором исследования, опубликованного в журнале Nature .
Ведущий автор статьи — научный сотрудник Массачусетского технологического института Норихиро Гото. Среди других сотрудников — Тайлер Джекс, профессор биологии и член Института Коха Массачусетского технологического института; бывший постдок Джекса Питер Уэсткотт, который сейчас является доцентом лаборатории Колд-Спринг-Харбор; и постдок Массачусетского технологического института Саори Гото.
Уклонение от иммунитета
Рак толстой кишки обычно возникает в долгоживущих клетках, называемых кишечными стволовыми клетками, чья работа заключается в постоянной регенерации слизистой оболочки кишечника. За свою долгую жизнь эти клетки могут накапливать раковые мутации, которые приводят к образованию полипов — типу предракового роста, который в конечном итоге может стать метастатическим раком толстой кишки.
Чтобы узнать больше о том, как эти предраковые новообразования уклоняются от иммунной системы, исследователи использовали ранее разработанную ими технику выращивания мини-опухолей толстой кишки в лабораторной чашке, а затем имплантации их мышам. В этом случае исследователи сконструировали опухоли так, чтобы они экспрессировали мутированные версии связанных с раком генов Kras, p53 и APC, которые часто встречаются при раке толстой кишки человека.
После того, как эти опухоли были имплантированы мышам, исследователи наблюдали резкое увеличение экспрессии SOX17 в опухолях. Этот ген кодирует фактор транскрипции, который обычно активен только во время эмбрионального развития, когда он помогает контролировать развитие кишечника и образование кровеносных сосудов.
Эксперименты исследователей показали, что когда SOX17 включается в раковых клетках, он помогает клеткам создавать иммуносупрессивную среду. Среди своих эффектов SOX17 препятствует синтезу клетками рецептора, который обычно обнаруживает гамма-интерферон, молекулу, которая является одним из основных орудий иммунной системы против раковых клеток.
Без этих рецепторов гамма-интерферона раковые и предраковые клетки могут просто игнорировать сигналы иммунной системы, которая обычно направляет их на запрограммированную клеточную смерть.
«Одна из основных ролей SOX17 заключается в отключении сигнального пути гамма-интерферона в клетках колоректального рака и в клетках предраковой аденомы. Выключая передачу сигналов рецептора гамма-интерферона в опухолевых клетках, опухолевые клетки становятся скрытыми от Т-клеток и могут расти в опухолевых клетках. наличие иммунной системы», — говорит Йылмаз.
Без передачи сигналов гамма-интерферона раковые клетки также сводят к минимуму выработку молекул, называемых белками MHC, которые отвечают за отображение раковых антигенов иммунной системе. Нечувствительность клеток к гамма-интерферону также не позволяет им вырабатывать иммунные молекулы, называемые хемокинами, которые обычно привлекают Т-клетки, которые помогают уничтожить раковые клетки.
Нацеленность на SOX17
Когда исследователи создали органоиды опухолей толстой кишки с нокаутом SOX17 и имплантировали их мышам, иммунная система смогла атаковать эти опухоли гораздо эффективнее. Это говорит о том, что предотвращение отключения SOX17 раковыми клетками может предложить способ лечения рака толстой кишки на самых ранних стадиях.
«Просто отключив SOX17 в довольно сложных опухолях, мы смогли практически уничтожить способность этих опухолевых клеток сохраняться», — говорит Гото.
В рамках своего исследования ученые также проанализировали данные об экспрессии генов у пациентов с раком толстой кишки и обнаружили, что экспрессия SOX17 имеет тенденцию быть высокой на ранних стадиях рака толстой кишки, но снижается по мере того, как опухоли становятся более инвазивными и метастатическими.
«Мы думаем, что это имеет большой смысл, потому что по мере того, как колоректальный рак становится все более инвазивным и метастатическим, появляются и другие механизмы, которые создают иммуносупрессивную среду», — говорит Йылмаз. «Поскольку рак толстой кишки становится более агрессивным и активирует другие механизмы, SOX17 становится менее важным».
Факторы транскрипции, такие как SOX17, считаются трудными для воздействия с помощью лекарств, отчасти из-за их дезорганизованной структуры, поэтому теперь исследователи планируют идентифицировать другие белки, с которыми взаимодействует SOX17, в надежде, что некоторые из этих взаимодействий будет легче заблокировать.
