Исследование раскрывает механизм, который усугубляет туберкулез и снижает выживаемость

CD4 + Т-клетки были отмечены в научной литературе из-за важной роли, которую они играют в иммунном ответе на легочные инфекции. Однако статья, опубликованная в журнале Cell Reports, показывает, что дисбаланс объемов этих защитных клеток в разных частях легких в ответ на инфекцию может принести больше вреда, чем пользы.

В исследовании, описанном в статье, мышей заражали гипервирулентным туберкулезом и гриппом. Авторы пришли к выводу, что для излечения необходимо «идеальное количество» CD4 + Т-клеток в легких.

Это открытие открывает перспективы для терапевтических вмешательств, направленных на борьбу с заболеваниями, поражающими легкие, не влияя при этом на способность адаптивной иммунной системы бороться с инфекцией. Даже относительно небольшое количество CD4 + Т-клеток в легких оказалось достаточным, например, для защиты от туберкулеза.

Исследователи обнаружили, что количество этих клеток в легочной ткани опосредовано специфическим рецептором под названием P2RX7, белком, который в первую очередь экспрессируется в иммунных клетках и способен обнаруживать присутствие внеклеточного аденозинтрифосфата (АТФ). Основные функции АТФ связаны с производством клеточной энергии, но в ответ на стресс или повреждение тканей он может высвобождаться во внешнюю среду, действуя как сигнал опасности для защитных клеток и потенциально приводя к обострению реакции.

В таких случаях P2RX7 индуцирует чрезмерное накопление CD4 + Т-клеток и усиливает экспрессию хемокинового рецептора CXCR3 (хемокины — это белки, которые направляют миграцию лейкоцитов в инфицированную или поврежденную ткань). Согласно статье, избыточное накопление CD4 + Т-клеток в легких мышей, вызванное активацией P2RX7, коррелирует с увеличением тяжести заболевания и снижением выживаемости.

«АТФ во внеклеточной среде воспринимается иммунной системой как признак повреждения, поскольку он должен находиться внутри клетки, а не снаружи. Предыдущие исследования показали, насколько важно это для развития тяжелых форм туберкулеза, но механизмы не были установлены. поняли. В частности, мы не знали, какой тип клеток проявляет это больше всего».

«Это то, что мы намеревались исследовать. Мы также хотели найти способ улучшить реакцию этих Т-клеток. Чего мы не ожидали, так это того, что удаление рецептора, блокирующего распознавание АТФ, приведет к улучшению, а не к ухудшение», — рассказал агентству FAPESP Игорь Сантьяго-Карвальо, первый автор статьи. У него есть докторская степень. Кандидат иммунологии и научный сотрудник Института биомедицинских наук Университета Сан-Паулу (ICB-USP) в Бразилии.

Работой Сантьяго-Карвальо руководила Мария Регина Д’Империо Лима, первый автор статьи и профессор ICB-USP. Она занимается исследованиями клеточной иммунологии в течение 20 лет, в основном в области малярии, болезни Шагаса и туберкулеза.

«Чем больше мы знаем о факторах, определяющих, является ли иммунный ответ недостаточным, оптимальным или чрезмерным, тем лучше мы сможем манипулировать им с помощью лекарств и методов лечения, чтобы контролировать и даже вылечивать болезнь», — сказала Лима.

Т-клетки или Т-лимфоциты являются ключевыми игроками в иммунном ответе, который они стимулируют и регулируют. «По этой причине мы хотели выяснить, какие сигнальные пути влияют на оптимальность иммунного ответа. В ходе проекта мы поняли, что когда ткань сильно повреждена, она излучает большое количество сигналов повреждения», — объяснила она.

«Нас особенно беспокоила АТФ, и мы обнаружили, что воспалительная реакция является интенсивной и вредной, когда чрезмерное количество Т-клеток попадает в ткань при обнаружении АТФ. В некоторых случаях это приводит к легочному фиброзу. Вмешательство в этот сигнальный путь может быть эффективным способом уменьшить ущерб, причиняемый чрезмерным иммунным ответом на инфекцию».

Туберкулез по-прежнему остается серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире.

Туберкулез по-прежнему считается одной из крупнейших проблем общественного здравоохранения в мире, которая в настоящее время усугубляется появлением устойчивых к лекарствам бактерий. Это инфекционное заболевание, поражающее главным образом легкие и распространяющееся главным образом воздушно-капельным путем, когда больной чихает, кашляет или разговаривает.

Обычными симптомами являются упорный кашель, сначала сухой, а через четыре недели с мокротой; чрезмерная утомляемость; низкая температура; ночные поты; потеря аппетита; и потеря веса.

Заболевание может стать тяжелым, если его не начать лечить немедленно и если вызывающая болезнь бактерия гипервирулентна. Восприимчивость пациента также является фактором тяжести заболевания, который часто связан с вредной воспалительной реакцией, приводящей к одышке и даже некрозу легких. Лечение предполагает шестимесячный курс приема антибиотиков, который нельзя прерывать или применять нерегулярно.

В 2022 году во всем мире было диагностировано и зарегистрировано 7,5 миллионов новых случаев туберкулеза и рецидивов туберкулеза, что является самым высоким показателем с тех пор, как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) начала глобальный мониторинг в 1995 году. Предполагается, что этот рост во многом обусловлен ростом числа случаев диагностики и лечения со стороны здравоохранения. услуги.

Следующие шаги

Первоначально предназначенное для борьбы с туберкулезом, исследование также проверило роль специфичного для Т-клеток P2RX7 у мышей, инфицированных гриппом. Результаты были схожими. «Это сильно повлияло на то, что я делаю, поскольку продолжаю изучать, как сигналы повреждения контролируют иммунные реакции», — сказал Сантьяго-Карвалью.

«В статье мы пришли к выводу, что CD4 + Т-клетки могут быть патогенными. Теперь мы хотим понять, что приводит к увеличению этой патогенности, которую мы стремимся определить, определяя основные механизмы и потенциально распространяя их анализ на другие заболевания. если мы понимаем характеристики этих клеток, которые вызывают достаточно сильную реакцию на поврежденные ткани, мы сможем разработать альтернативные методы лечения».