Молекулярное моделирование на суперкомпьютере JUWELS показывает, как вирус ВИЧ-1 способен уклоняться от иммунной системы человека. Недавно обнаруженный механизм может оказаться ахиллесовой пятой вируса и открыть новые возможности для лечения ВИЧ.
ВИЧ-инфекции и СПИД являются одними из наиболее распространенных и угрожающих инфекционных заболеваний во всем мире. Сейчас доступны высокоэффективные методы лечения. Однако полное излечение или вакцинация, защищающая от инфекции, пока невозможны.
Теперь исследователи полагают, что вирус несколько раз передавался от шимпанзе и горилл к человеку. Используя моделирование молекулярной динамики на суперкомпьютере JUWELS в Центре исследований Юлиха, профессор Хольгер Гольке из Центра исследований Юлиха и Университета имени Генриха Гейне в Дюссельдорфе, а также профессор Карстен Мюнк из Университетской больницы Дюссельдорфа теперь впервые смогли детально понять этап прохождения которые вирус адаптировал к клеткам человека . Их исследование опубликовано в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences .
Профессор Гольке, какова была мотивация этого исследования?
Вирусы ВИЧ-1 являются эволюционным результатом редкой успешной передачи вируса иммунодефицита обезьян (SIV) человеку. Люди невосприимчивы к SIV. Поэтому мы задались вопросом, как пандемическая группа ВИЧ-М способна уклоняться от иммунной системы человека. Существуют также другие, непандемические штаммы (группы ВИЧ-N, ВИЧ-O и ВИЧ-P), которые очень редки и были обнаружены лишь у нескольких человек, инфицированных в Западной Африке.
Позвоночные животные используют несколько клеточных факторов рестрикции для предотвращения репликации, т.е. размножения ВИЧ. Однако до сих пор остается неясным, связана ли низкая заболеваемость не-М ВИЧ с активностью этих противовирусных факторов, т.е. ограничивают ли они распространение вируса среди людей. Особое внимание здесь уделяется TRIM5α — белку, который содержится в клетках большинства приматов и эффективен против различных инфекций и ретровирусов.
TRIM5α связывается с капсидом — оболочкой, в которой заключен вирусный геном. Активность этого белка частично зависит от циклофилина А (CYPA), другого белка, обладающего каталитическими свойствами, т. е. способного ускорять определенные реакции. Одной из основных целей этой работы было понимание механизма.
Какие конкретные проблемы были связаны с моделированием молекулярной динамики?
Чтобы начать моделирование, сначала нужно было создать структурную модель капсида M ВИЧ-1 с помощью CYPA, которая затем использовалась для создания других комплексов ВИЧ-N, ВИЧ-O и ВИЧ-P, а также других вариантов. через «мутации в компьютере». Чтобы оценить влияние CYPA на TRIM5, было проведено предвзятое MD-моделирование для моделирования превращения, катализируемого CYPA в капсиде. Кроме того, для сравнения моделировали конверсию в капсиде без CYPA.
Всего было смоделировано 16 систем, по 121 отдельный шаг для каждой системы. Это привело к необходимости проведения большого количества независимых симуляций. Моделирование также должно было быть обширным, чтобы получить высокоточные результаты. Это было необходимо, чтобы получить детальное представление о тонких различиях между различными группами ВИЧ и роли CYPA.
Каков потенциал обнаруженного вами слабого места в лечении ВИЧ?
Результаты нашего моделирования показывают, что скорость реакции, катализируемой CYPA, может играть решающую роль в защите ВИЧ-1 М и, следовательно, в его пандемических свойствах. Наши данные показывают, что CYPA слегка изменяет капсид — оболочку, в которой заключен вирусный геном.
Эти индуцированные изменения, по-видимому, оказывают серьезное влияние на вирусную инфекцию. Именно связывание CYPA, вероятно, обеспечивает защиту человеческого вируса ВИЧ-1 М от антивирусного белка TRIM5α. Таким образом, исследование выявило новое «слабое место» ВИЧ-1 и может привести к созданию новых лекарств от ВИЧ-1, которые подавляют связывание CYPA с вирусом в клетке или модулируют активность CYPA.
