Недавнее исследование Медицинского колледжа Бэйлора и Детской больницы Техаса показало, что тормозные и возбуждающие нейроны играют различную роль в патогенезе энцефалопатии STXBP1, одной из пяти основных причин детской эпилепсии и одной из наиболее частых причин нарушений нервного развития. Это заболевание с ранним началом вызвано спонтанными мутациями в гене синтаксинсвязывающего белка 1 (STXBP1).
Хотя варианты гена STXBP1 нарушают как возбуждающую, так и тормозящую нейротрансмиссию, исследование, проведенное доктором Мингшаном Сюэ, доцентом Бэйлора и главным исследователем Института неврологических исследований Яна и Дэна Дункана (Duncan NRI), обнаружило, что потеря гена STXBP1 ГАМКергическими тормозными нейронами приводит к нарушению как возбуждающей, так и тормозной нейротрансмиссии . более критическое влияние на патогенез расстройства STXBP1.
Статья была опубликована в журнале Neuroscience.
Более детально изучая пораженные типы клеток и углубляя наше понимание механизмов, лежащих в основе заболевания, исследование открывает новые возможности для изучения того, как симптомы этого расстройства можно модулировать путем специфического воздействия на эти типы клеток, и поможет в разработке целевых методов лечения. терапевтические вмешательства.
Снижение функционального белка STXBP1 в нейронах вызывает энцефалопатию STXBP1.
Белок STXBP1 играет важную роль в экзоцитозе синаптических пузырьков — фундаментальном процессе, посредством которого все нейротрансмиттеры высвобождаются из нервных клеток. Существует два основных класса нейромедиаторов — возбуждающие (например, глутаматергические) и тормозные (например, ГАМКергические) нейромедиаторы. Нейроны, высвобождающие возбуждающие и тормозные нейротрансмиттеры, тесно взаимосвязаны по всему мозгу и действуют вместе, регулируя активность и функции мозга.
У пациентов с этим расстройством мутации в гене STXBP1 приводят к недостаточному количеству функционального белка STXBP1 в нейронах, вызывая такие симптомы, как серьезные когнитивные нарушения и психиатрические симптомы, такие как аутизм, гиперактивность, тревога и агрессия. Около 90% больных также развивают двигательную дисфункцию и судороги, которые могут начаться в младенчестве или в более позднем возрасте.
Чтобы понять индивидуальный функциональный вклад возбуждающих или тормозных нейронов в патогенез этого заболевания, доктор Сюэ и его команда создали мышиные модели, в которых экспрессия гена STXBP1 была снижена до уровней, наблюдаемых у пациентов, особенно в глутаматергических или ГАМКергических нейронах. во всех основных областях мозга и изучили его влияние на эпилепсию, когнитивные, двигательные и психиатрические симптомы.
Потеря STXBP1 в возбуждающих или тормозных нейронах имеет разные последствия.
«Поскольку STXBP1 одинаково влияет на высвобождение обоих этих нейротрансмиттеров, мы ожидали, что его потеря в любой популяции приведет к перекрывающимся и одинаково тяжелым симптомам», — сказал доктор Джу Хён Ким, ведущий автор исследования и научный сотрудник лаборатории Сюэ. .
«Однако, к моему удивлению, мы обнаружили, что снижение STXBP1 в ГАМКергических нейронах повторяет большинство симптомов, наблюдаемых у конститутивных гетерозиготных мышей с нокаутом STXBP1, у которых экспрессия этого гена снижается во всех нейронах, в то время как индуцирование этой мутации только в глутаматергических нейронах приводит к появлению мышей с меньше симптомов».
Таким образом, это исследование показывает, что снижение тормозной передачи играет более важную роль в патогенезе этого расстройства, способствуя развитию таких симптомов, как ранняя летальность, задержка развития, нарушение строительства гнезда, гиперактивность, двигательная дисфункция, агрессивность, нарушение контекстуальной памяти о страхе, миоклонические судороги, сжимание задних конечностей и тревожное поведение, тогда как снижение возбуждающей нейротрансмиссии вызывает подмножество симптомов, таких как тревога, социальная агрессия и абсансы.
«Наше исследование является первым таким всесторонним анализом индивидуального вклада возбуждающих и тормозных нейронов в расстройство STXBP1», — сказал доктор Сюэ. «Наши результаты подтверждают гипотезу о том, что нарушение тормозной нейротрансмиссии является основным механизмом заболевания при этом расстройстве, и предлагают исследователям новую экспериментальную основу для проверки влияния модуляторов как тормозных, так и возбуждающих нейротрансмиттеров, чтобы найти индивидуальные методы лечения каждого из этих симптомов».
