Ученые EPFL установили первую связь между мышечной дистрофией и группой биологически активных жиров, сфинголипидов, которые участвуют в многочисленных функциях клеток и других заболеваниях.
В новом исследовании группа Йохана Ауверкса из Школы естественных наук EPFL установила первую связь между мышечной дистрофией и сфинголипидами, группой биологически активных липидов. Исследование опубликовано в Science Advances .
Мышечная дистрофия
Мышечная дистрофия — это общий термин для заболеваний, при которых генные мутации приводят к прогрессирующей слабости и разрушению скелетных мышц. Около половины всех случаев мышечной дистрофии связаны с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД). МДД возникает из-за мутации гена, который кодирует дистрофин, белок, поддерживающий мышечную структуру путем прикрепления цитоскелета мышечных клеток к их цитоплазме, сарколемме.
Мутации дистрофина влияют на различные биологические пути, вызывая характерные симптомы мышечной дистрофии Дюшенна: нарушение целостности клеточных мембран, аномальный гомеостаз кальция, хроническое воспаление , фиброз и нарушение ремоделирования тканей.
Сфинголипидное соединение
Обнаруженные в 1870 году и названные в честь знаменитого Сфинкса, сфинголипиды представляют собой группу биоактивных липидов, которые, как считается, участвуют в передаче сигналов клетками и, что удивительно, во многих симптомах, присутствующих при МДД. Поэтому исследователи задались вопросом, может ли синтез сфинголипидов быть изменен при МДД, и если да, то могут ли они быть причинно вовлечены в патогенез МДД. Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи изучили модель мышечной дистрофии на мышах.
Блокирование сфинголипидов противодействует МДД
Во-первых, они обнаружили, что у мышей с МДД наблюдается накопление промежуточных продуктов биосинтеза сфинголипидов. Это уже было ключом к тому, что метаболизм сфинголипидов аномально повышен в контексте мышечной дистрофии.
Затем исследователи использовали соединение мириоцин, чтобы заблокировать один из ключевых ферментов пути синтеза сфинголипидов de novo . Блокирование синтеза сфинголипидов противодействовало связанной с МДД потере мышечной функции у мышей.
Копнув глубже, исследователи обнаружили, что мириоцин стабилизировал оборот мышечного кальция и обращал вспять фиброз в диафрагме и сердечной мышце. В то же время блокирование синтеза сфинголипидов также уменьшало связанное с МДД воспаление в мышцах, переводя клетки иммунных макрофагов из их провоспалительного состояния в противовоспалительное.
«Наше исследование идентифицирует ингибирование синтеза сфинголипидов, одновременно воздействуя на несколько патогенетических путей, как сильный кандидат на лечение мышечных дистрофий», — пишут авторы.
Старение мышц и РНК
Исследование последовало за другой статьей группы Ауверкса о мышечном старении, показывающей влияние упражнений на некодирующие гены РНК в скелетных мышцах. Усугубление мышечного старения приводит к заболеванию, называемому саркопенией, которое характеризуется заметным снижением мышечной массы и мышечной функции у пожилых людей. Исследователи EPFL обнаружили длинную некодирующую РНК «CYTOR» и исследовали ее роль в саркопенных мышцах грызунов, червей и клеток человека. Исследование было опубликовано в журнале Science Translational Medicine .
