Мозг обычно изображают как сложную сеть нейронов, отправляющих и получающих сообщения. Но нейроны составляют только половину человеческого мозга. Другая половина — примерно 85 миллиардов клеток — представляет собой ненейрональные клетки, называемые глией.
Наиболее распространенным типом глиальных клеток являются астроциты , которые важны для поддержания здоровья и активности нейронов. Несмотря на это, большинство существующих лабораторных моделей человеческого мозга не включают астроциты в достаточном количестве или вообще не включают их, что ограничивает полезность моделей для изучения здоровья и заболеваний мозга.
Теперь ученые Солка создали новую органоидную модель человеческого мозга — трехмерную коллекцию клеток, имитирующую особенности тканей человека, — содержащую зрелые функциональные астроциты. С помощью этой богатой астроцитами модели исследователи смогут изучать воспаление и стресс при старении, а также такие заболевания, как болезнь Альцгеймера, с большей ясностью и глубиной, чем когда-либо прежде.
Исследователи уже использовали эту модель, чтобы выявить связь между дисфункцией астроцитов и воспалением, а также потенциально лекарственную мишень для разрушения этой связи. Результаты опубликованы в журнале Nature Biotechnology .
«Астроциты являются наиболее распространенным типом глиальных клеток в мозге, однако они недостаточно представлены в органоидных моделях мозга», — говорит старший автор Расти Гейдж, профессор и кафедра исследований возрастных нейродегенеративных заболеваний Ви и Джона Адлера в Солке. .
«Наша модель исправляет этот дефицит, предлагая органоид человеческого мозга, обогащенный глиями, который можно использовать для изучения множества способов, которыми астроциты необходимы для функционирования мозга, и того, как они реагируют на стресс и воспаление при различных неврологических состояниях».
За последние 10 лет органоиды стали распространенным инструментом, позволяющим преодолеть разрыв между исследованиями клеток и человека. Органоиды могут имитировать человеческое развитие и генерацию органов лучше, чем другие лабораторные системы, что позволяет исследователям изучать, как лекарства или болезни влияют на клетки человека в более реалистичных условиях.
Органоиды мозга обычно выращивают в культуральных чашках, но их ограниченная способность эффективно производить определенные клетки мозга, такие как астроциты, остается проблематичной.
Астроциты развиваются по тому же пути, что и нейроны, начиная сначала с нейрональных стволовых клеток, пока молекулярный переключатель не щелкает и не меняет судьбу клетки с нейрона на астроцит. Чтобы создать органоид мозга с обильной популяцией астроцитов, команда искала способ вызвать этот переключатель.
Для этого исследователи доставили в органоид специфические глиогенные соединения, чтобы посмотреть, будут ли они способствовать образованию астроцитов. Затем команда начала проводить тесты, чтобы увидеть, развились ли астроциты, и если да, то сколько и в какой степени они созрели.
Органоиды мозга, культивированные в чашке, все еще не имели микроокружения и нейронной структуры человеческого мозга. Чтобы создать среду, более подобную человеческому мозгу, исследователи трансплантировали органоиды в модели мышей, что позволило им развиваться дальше в течение нескольких месяцев.
«Наша модель трансплантированного органоида произвела более сложные и дифференцированные популяции астроцитов, чем это было возможно с помощью старых моделей», — говорит соавтор Лэй Чжан, бывший научный сотрудник лаборатории Гейджа.
«Что было действительно интересно, так это то, что мы наблюдали порядок в органоидах. Организацию функциональных групп клеток в человеческом мозге очень трудно имитировать в лабораторных условиях, но астроциты в нашей органоидной модели делали именно это».
Наблюдая за развитием и созреванием подтипа астроцитов в трансплантированных органоидах, исследователи стремились изучить роль астроцитов в процессе нейровоспаления. Старение и возрастные неврологические заболевания тесно связаны с иммунной системой и воспалением, и участие астроцитов в этой взаимосвязи уже давно является вопросом для нейробиологов.
Чтобы проверить это, исследователи ввели провоспалительное соединение в трансплантированные органоиды и обнаружили, что определенный подтип астроцитов активируется и способствует дальнейшим провоспалительным путям. Кроме того, они обнаружили, что молекула под названием CD38 играет решающую роль в опосредовании метаболического и энергетического стресса в этих реактивных астроцитах.
Знание того, что передача сигналов CD38 играет эту важную роль, позволяет предположить, что ингибиторы CD38 могут облегчить нейровоспаление и связанные с ним стрессы, вызванные этими реактивными астроцитами, говорит Гейдж.
«Мы создали модель человеческого мозга для исследования, которая больше похожа на свою реальную копию, чем когда-либо прежде — в ней присутствуют все основные подклассы астроцитов, обнаруженные в коре головного мозга человека», — говорит соавтор Мейян Ван, постдокторант из Лаборатория Гейджа.
«С помощью этой модели мы уже обнаружили связь между воспалением и дисфункцией астроцитов и в процессе выявили CD38 как потенциально лекарственную мишень, способную разрушить эту связь».
Их выводы основаны на другой недавней модели, разработанной в лаборатории , в которой используется другой тип глиальных клеток, называемый микроглией. Хотя эта модель, богатая астроцитами, является самой продвинутой, команда уже стремится улучшить и расширить свою органоидную модель, включив дополнительные типы клеток мозга и способствуя дальнейшему созреванию клеток.
Тем временем они стремятся использовать сложную модель для более детального изучения функций и дисфункций мозга , надеясь, что их результаты приведут к новым вмешательствам и методам лечения неврологических заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера.
