Два брата и сестры, у которых есть единственные известные мутации в ключевом гене в мире, помогли ученым получить новые знания, которые могут помочь в поиске новых методов лечения диабета 1 типа.
Диабет 1 типа (также известный как аутоиммунный диабет) — это разрушительное и пожизненное заболевание, при котором иммунные клетки пациента ошибочно разрушают бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. Людям, живущим с аутоиммунным диабетом, необходимо проверять уровень сахара в крови и вводить инсулин на протяжении всей жизни, чтобы контролировать уровень сахара в крови и предотвратить осложнения.
Аутоиммунный диабет с клиническим началом в очень раннем детстве встречается редко и может быть результатом различных генетических вариантов. Однако существует множество случаев раннего диабета без известного генетического объяснения. Кроме того, некоторые онкологические больные, получающие иммунотерапию, известную как ингибиторы иммунных контрольных точек , которые действуют на тот же путь, в котором была обнаружена мутация, склонны к развитию аутоиммунного диабета.
Причина, по которой только эта категория иммунотерапии рака может вызвать аутоиммунный диабет, не совсем понятна. Как и диабет 1 типа, генетический или иммунотерапевтический аутоиммунный диабет требует пожизненной заместительной терапии инсулином — в настоящее время лечения не существует.
Новое исследование, опубликованное в Журнале экспериментальной медицины , началось с изучения двух братьев и сестер, у которых в первые недели жизни была диагностирована редкая генетическая форма аутоиммунного диабета. Статья называется «Наследственный дефицит PD-L1 у человека клинически и иммунологически менее серьезен, чем дефицит PD-1».
Университет Эксетера предлагает бесплатное генетическое тестирование по всему миру для детей, у которых диагностирован диабет в возрасте до девяти месяцев. Большинству этих детей эта услуга обеспечивает генетический диагноз, и примерно половине этих детей она позволяет изменить лечение.
Когда исследователи проверили двух братьев и сестер, участвовавших в исследовании, не было обнаружено никаких мутаций ни по одной из известных причин. Затем команда Эксетера провела полногеномное секвенирование, чтобы найти ранее неизвестные причины аутоиммунного диабета. Благодаря этому секвенированию они обнаружили мутацию в гене, кодирующем PD-L1, у братьев и сестер и поняли, что она может быть ответственна за очень ранний аутоиммунный диабет.
Автор исследования доктор Мэтью Джонсон из Университета Эксетера, Великобритания, сказал: «PD-L1 был особенно хорошо изучен на животных моделях из-за его решающей функции по отправке стоп-сигнала иммунной системе и его значимости для иммунотерапии рака. Но, насколько нам известно, никто никогда не находил людей с вызывающей заболевание мутацией гена, кодирующего PD-L1.
«Мы обыскали весь земной шар, просматривая все известные нам крупномасштабные наборы данных, и не смогли найти другую семью. Таким образом, эти братья и сестры предоставляют нам уникальную и невероятно важную возможность исследовать, что происходит, когда этот ген отключен у людей».
Белок PD-L1 экспрессируется на многих различных типах клеток. Его рецептор, PD-1, экспрессируется исключительно на иммунных клетках. Когда два белка связываются вместе, это дает стоп-сигнал иммунной системе, предотвращая побочное повреждение тканей и органов организма.
Исследователи из Института Рокфеллера в Нью-Йорке и Королевского колледжа Лондона объединили усилия с Эксетером для изучения братьев и сестер. Связавшись с семейным врачом в Марокко, команда Эксетера посетила братьев и сестер, где они жили, чтобы собрать образцы и вернуть их в Королевский колледж Лондона в течение решающего 10-часового периода для анализа, пока иммунные клетки были еще живы. Затем команды из Лондона и Нью-Йорка провели обширный анализ клеток братьев и сестер.
Соавтор исследования доктор Масато Огиши из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке сказал: «Сначала мы показали, что мутация полностью отключила функцию белка PD-L1. Затем мы изучили иммунную систему братьев и сестер, чтобы выявить иммунологические отклонения. это может объяснить их чрезвычайно раннее начало диабета.
«Поскольку мы ранее описывали еще двух братьев и сестер с дефицитом PD-1, оба из которых имели полиорганный аутоиммунитет, включая аутоиммунный диабет и обширную дисрегуляцию иммунных клеток, мы ожидали обнаружить серьезное нарушение регуляции иммунной системы у детей с дефицитом PD-L1. братья и сестры.
«К нашему большому удивлению, их иммунная система выглядела вполне нормальной почти во всех аспектах на протяжении всего исследования. Таким образом, PD-L1, безусловно, «незаменим» для предотвращения аутоиммунного диабета, но он «незаменим» для многих других аспектов иммунной системы человека».
«Мы считаем, что PD-L2, еще один лиганд PD-1, хотя и менее изученный, чем PD-L1, может служить резервной системой, когда PD-L1 недоступен. Эта концепция требует дальнейшего изучения в контекст искусственной блокады PD-L1 в качестве иммунотерапии рака».
Соавтор исследования, профессор Тимоти Три из Королевского колледжа Лондона, сказал: «Изучая эту группу братьев и сестер — насколько нам известно, уникальную в мире — мы обнаружили, что ген PD-L1 необходим для предотвращения аутоиммунного диабета, но не является необходимым для «повседневной» иммунной функции.
«Это подводит нас к главному вопросу: «Какова роль PD-L1 в нашей поджелудочной железе, что делает его критически важным для предотвращения разрушения нашими иммунными клетками наших бета-клеток?» Мы знаем, что при определенных условиях бета-клетки экспрессируют PD-L1. Однако некоторые типы иммунных клеток поджелудочной железы также экспрессируют PD-L1. Теперь нам необходимо выяснить «коммуникацию» между различными типами клеток, которая имеет решающее значение для предотвращения аутоиммунного диабета. .
«Это открытие расширяет наши знания о том, как развиваются аутоиммунные формы диабета, такие как диабет 1 типа. Оно открывает новую потенциальную мишень для лечения, которое могло бы предотвратить диабет в будущем. Одновременно оно дает новые знания в области иммунотерапии рака, предоставляя уникальную возможность результаты полного отключения PD-L1 у человека, чем вы никогда не могли бы манипулировать в исследованиях. Снижение уровня PD-L1 уже эффективно для лечения рака, а его повышение сейчас исследуется как средство лечения диабета 1 типа — наши результаты помогут ускорить процесс. поиск новых и лучших лекарств».
Доктор Люси Чемберс, руководитель отдела исследовательских коммуникаций в Diabetes UK, сказала: «Новаторские методы лечения, которые изменяют поведение иммунной системы, чтобы сдержать ее атаку на поджелудочную железу, уже продвигают лечение диабета 1 типа в США и ждут одобрения здесь. в Великобритании.
«Сосредотачиваясь на точной роли важного игрока в иммунной атаке диабета 1 типа, это захватывающее открытие может проложить путь к методам лечения, которые будут более эффективными, более целенаправленными и более преобразующими для людей с диабетом 1 типа или с риском его развития. "
Руководитель программы Хелмсли Бен Уильямс сказал: «Новые лекарства часто терпят неудачу в разработке, потому что научные открытия, сделанные на животных моделях, не применимы к людям. Таким образом, разработчики лекарств настоятельно предпочитают разрабатывать новые лекарства, если генетические данные человека подтверждают цель препарата. Это исследование предоставляет столь убедительные доказательства того, что PD-L1 является высокоприоритетной мишенью для лечения СД1, и ее следует добиваться с целью в конечном итоге снизить бремя этого трудноизлечимого заболевания».
