Ученые из Детской исследовательской больницы Св. Иуды разработали первую Т-клетку, нацеленную на химерный антигенный рецептор (CAR) GRP78. Их Т-клетка GRP78 CAR успешно нацелилась и уничтожила клетки острого миелогенного лейкоза (ОМЛ) в лаборатории. Статья о работе появилась сегодня в Nature Communications .
CAR Т-клетки представляют собой генетически модифицированные Т-клетки, которые позволяют иммунной системе атаковать определенную мишень на поверхности раковых клеток. Они были успешно использованы для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), особенно В-ОЛЛ. Их использование для лечения ОМЛ было более ограниченным.
Проблемы CAR-Т-клеточной терапии ОМЛ включают: поиск антигена, специфичного для рака, при одновременном ограничении токсичности и сохранении Т-клеток во время и после терапии. Антиген похож на метку или мишень, которая позволяет CAR Т-клеткам распознавать и атаковать раковые клетки. ОМЛ происходит из клеток костного мозга, поэтому многие антигены перекрываются между раком и здоровым костным мозгом. Это значительно ограничило развитие CAR Т-клеток против ОМЛ.
Исследователи преодолели эти проблемы на мышиных моделях заболевания, создав селективный, мощный и стойкий ответ против ОМЛ, используя свои Т-клетки GRP78 CAR.
«Мы показали дифференциальную сверхэкспрессию GRP78 на клеточной поверхности ОМЛ у взрослых и детей, независимую от лежащих в основе генетических мутаций, и мы показали, что он экспрессируется на клеточной поверхности бластов [предшественников зрелых клеток крови]». — сказала автор-корреспондент Паулина Веласкес, доктор медицинских наук, отделение трансплантации костного мозга и клеточной терапии Св. Иуды. «Он не экспрессируется на клеточной поверхности нормальных клеток, в том числе нормальных гемопоэтических клеток. Это дает нашим CAR Т-клеткам преимущество, поскольку они с меньшей вероятностью оказывают токсическое воздействие на костный мозг».
Поиск правильной цели
Исследователи идентифицировали GRP78 как антиген-кандидат ОМЛ, который экспрессируется на поверхности раковых клеток, но не в нормальном костном мозге. GRP78 обнаружен в эндоплазматическом ретикулуме (ER) каждой клетки. В нормальных клетках GRP78 сверхэкспрессируется в ответ на стресс эндоплазматического ретикулума (ER), после чего клетки либо погибают, либо восстанавливаются. В раковых клетках GRP78 гиперэкспрессируется и перемещается на клеточную поверхность, что делает его привлекательной мишенью для CAR-T-клеточной терапии.
«Помимо того, что он специфичен для рака, в качестве основного гена, если вы нокаутируете GRP78, клетка умирает», — сказал первый автор Нихил Хеббар, доктор философии, отделение трансплантации костного мозга и клеточной терапии Сент-Джуд. «Итак, это также делает это интересной и уникальной мишенью, потому что раковые клетки не могут избавиться от него, что снижает шансы на устойчивость к лечению, когда клетка находит способ избежать терапии».
