Исследователи из Колумбийского университета нашли молекулу, которая отвечает за пробуждение спящих клеток рака молочной железы и подталкивает их к образованию метастазов. Замалчивание этой молекулы, называемой Malat1, у мышей с раком молочной железы уменьшило метастазы и улучшило выживаемость, что позволяет предположить, что подобное лечение может принести пользу пациентам.
В последние годы исследователи рака пришли к пониманию того, что на ранних стадиях развития опухоли некоторые раковые клетки покидают первичную опухоль , перемещаются в отдаленные части тела и впадают в спячку только для того, чтобы пробудиться спустя годы или даже десятилетия и сформировать метастазы .
Что контролирует это явление, известное как спячка рака, еще плохо изучено. Однако, поскольку метастазы являются причиной большинства случаев смерти от рака, лучшее понимание состояния покоя может привести к существенному улучшению лечения.
Двойной выстрел для пробуждения
Malat1, ранее связанный с различными видами рака, представляет собой длинную некодирующую РНК (днРНК), тип РНК, выполняющий разнообразные роли в регуляции генов .
В предыдущем исследовании на мышах ученые провели генетический скрининг, чтобы выявить факторы, которые могут способствовать реактивации спящих метастатических клеток рака молочной железы. Одним из самых убедительных «хитов» стал Malat1.
В новом исследовании исследователи впервые обнаружили, что активность Malat1 необходима для пробуждения спящих клеток и создания метастазов. Когда они удалили ген Malat1 из клеток рака молочной железы у мышей, они почти полностью подавили способность клеток колонизировать легкие и создавать метастазы. С другой стороны, повышение уровня Malat1 имело противоположный эффект, увеличивая метастазирование и снижая выживаемость на мышиной модели рака молочной железы.
Затем исследователи изучили, как работает Malat1.
«Мы обнаружили, что Malat1 оказывает двойной удар на спящие раковые клетки. Во-первых, он активирует пути экспрессии генов, которые пробуждают клетки и повышают вероятность их пролиферации и образования новых опухолей. Во-вторых, Malat1 стимулирует выработку молекул, которые блокируют иммунную систему. система не распознает и уничтожает вновь активированные раковые клетки», — говорит Бенджамин Изар, доктор медицинских наук, соруководитель исследования и доцент медицины в Колледже врачей и хирургов Вагелоса Колумбийского университета.
«Другими словами, Malat1 влияет на поведение дремлющего рака, а также на окружающее его микроокружение», — добавляет Дирадж Кумар, доктор философии, младший научный сотрудник в области генетики и развития и ведущий автор исследования.
Возвращаем клетки в сон
Учитывая жизненно важную роль Malat1 в состоянии покоя и метастазировании, отключение Malat1 может иметь потенциал для лечения метастатического рака или предотвращения развития метастазов.
Чтобы изучить этот потенциал, исследователи показали, что Malat1 можно ингибировать с помощью антисмысловых олигонуклеотидов (ASO) — новой формы лекарственной терапии, при которой короткие синтетические фрагменты одноцепочечной ДНК предназначены для фиксации определенных молекул РНК и их отключения.
«В нашей модели рака молочной железы на мышах введение АСО резко снизило развитие метастазов в легких», — говорит Кумар. Такие препараты потенциально могут предотвращать или лечить метастазы при других видах рака, добавляет Кумар, поскольку Malat1, по-видимому, играет роль в метастазировании рака толстой кишки, легких и кожи.
До сих пор неизвестен первоначальный фактор, который приводит к большей экспрессии Malat1.
«Трудно сказать, но одна переменная, которая обусловливает совокупный риск реактивации, — это время», — говорит Изар. «Спящие раковые клетки, вероятно, постоянно пробуждаются, но иммунная система распознает их, а затем уничтожает. Этот защитный эффект может ослабевать с возрастом».
