По словам исследователей из Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании, для правильного развития кровеносных сосудов сердца необходим рецепторный белок, который является мишенью для лекарства от рака груди трастузумаб (Герцептин) . В этом месяце они опубликовали свои выводы в Nature Communications . Эти открытия имеют значение для лучшего понимания сердечно-сосудистых побочных эффектов трастузумаба, обычно используемого при раке, и служат примером интеграции на молекулярном уровне путей, участвующих в росте ткани и формировании паттерна кровеносных сосудов.
Визуализация паттерна коронарной сосудистой сети сердца взрослой мыши.
Предоставлено: Янг Кук Чо, Хайг Агаджанян, доктор философии, Медицинская школа Перельмана при Пенсильванском университете.
Первый автор Хайг Агаджанян, доктор философии , постдокторант лаборатории старшего автора Джона Эпштейна, доктор медицины , профессор клеточной биологии и биологии развития, исполнительный заместитель декана и главный научный руководитель Penn Medicine, показал, что рецептор фактора роста ErbB2 является неожиданно экспрессируется эндотелиальными клетками сосудов. Здесь он взаимодействует с нейропилином 1, чтобы сформировать рецептор для сосудистой направляющей молекулы семафорина 3d. Направляющие молекулы работают, указывая направление, в котором мигрируют клетки, например, при формировании новых кровеносных сосудов.
«ErbB2 — хорошо известная мишень в терапии рака, но не в биологии сосудов», — сказал Агаджанян. «Наша работа определяет новую роль этого важного белка в развитии кровеносных сосудов и дает нам возможное объяснение некоторых сердечно-сосудистых побочных эффектов, связанных с терапией против ErbB2».
Они обнаружили, что потеря семафорина 3d приводит к неправильным соединениям коронарных вен, формирующихся в развивающемся сердце. Они обнаружили аналогичный эффект, когда ErbB2 был потерян из развивающихся клеток, выстилающих сердце и сосуды, обеспечивая генетическую связь между этими путями.
Команда была удивлена, когда ErbB2 подошел к поиску молекулярных партнеров для семафорина 3d, потому что, как известно, управляющие молекулы семафорина обычно не работают через рецепторы ErbB.
«Сначала мы поставили под сомнение роль ErbB2, — сказал Эпштейн. (Ранее не было обнаружено, что ErbB2 находится даже в кровеносных сосудах.) «Но теперь эти результаты дают нам возможное объяснение того, почему могут быть серьезные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, включая сердечную недостаточность, у пациентов, получающих терапию против ErbB2, такую как Герцептин. ”
Агаджанян и Эпштейн используют эти знания для уточнения гипотезы о том, что нацеливание на ErbB2 также может влиять на кровеносные сосуды сердца, что приводит к нежелательным побочным эффектам. Лучшее понимание того, почему возникают вредные побочные эффекты, может привести к лучшим способам мониторинга и обнаружения этих нежелательных эффектов до того, как они вызовут симптомы.
«Эта работа дополняет набор сигналов, влияющих на рост сосудов, и предлагает больше мишеней для развития, которые способствуют или блокируют рост кровеносных сосудов», — сказал Эпштейн. Эти новые мишени могут иметь значение для остановки роста некоторых опухолей, уменьшения ишемии и облегчения диабетического ретинита.
Это исследование финансировалось Национальным институтом здоровья (R01 HL118768), Фондом Испании, Фондом Котсуолда и кафедрой WW Smith Endowed Chair.
