Медицинская карта
Плохой врач лечит болезнь, хороший - причину болезни.
  • гепатит
  • Недели беременности

    Беременность по неделям

  • Сколько живут с диагнозом рак
  • Как рыбий жир может уменьшить воспаление

Экспрессия ретротранспозонов подавляется при болезни Гентингтона.

2022-02-16 17:21:30

Болезнь Хантингтона (БХ) — доминантно наследуемое нейродегенеративное заболевание, характеризующееся увеличением количества тринуклеотидных CAG-повторов в первом экзоне гена HTT, кодирующего белок хантингтин. В то время как нормальное количество этих повторов колеблется от шести до 35, патология наблюдается, когда число превышает это число, достигая максимума около 150 повторов.


Наиболее очевидным анатомическим проявлением болезни является избирательная потеря нейронов среднего шипа в стриатуме, что предположительно приводит к целому ряду эзотерически названных двигательных аномалий. Они могут включать хорею, гемибализм, атетоз или более специфические неправильные сокращения и мышечные чередования, такие как «хватка доярки». В то время как исследователи, наконец, начинают понимать механизмы, с помощью которых повторы расширяются и приводят к повреждению, другие случайные находки, связанные с болезнью Хантингтона, такие как активация мобильных элементов, вероятно, ответственны за большую часть дополнительной изменчивости, которая наблюдается независимо от длины повтора.


Обычно активацию ретротранспозонов можно связать со случайным и, следовательно, нежелательным исходом, как это может происходить при раке или множестве других нейродегенеративных заболеваний. Однако есть также много полезных, а иногда и существенных эффектов активации мобильных элементов в мозге как во время нейрогенеза (например, при соматической диверсификации и последующем нейронном мозаицизме), так и в текущих процессах , таких как репарация ДНК, сон и формирование памяти.


В недавней статье, опубликованной в Frontiers in Cellular Neuroscience , исследователи провели биоинформатический анализ общедоступных данных секвенирования РНК группы моделей мышей с БХ и смогли показать, что снижение экспрессии РНК ретротранспозона Line-1 (L1) связано с двумя основные признаки болезни. А именно, он коррелирует с длиной CAG-повтора и возникает конкретно в стриатуме, месте нейродегенерации. Затем эти результаты были экспериментально подтверждены на мышах с нокаутом Htt и на посмертном человеческом мозге. Эти результаты, по-видимому, подразумевают, что может потребоваться некоторый уровень L1, чтобы избежать синдрома Хантингтона у тех, кто может быть генетически предрасположен.


Экспансия триплетных повторов CAG обычно вызывается проскальзыванием во время репликации ДНК. Это приводит к образованию «петлевых» структур для поддержания комплементарного спаривания оснований между родительской цепью и синтезируемой дочерней цепью. Если петлевая структура формируется из последовательности на дочерней цепи, это приведет к увеличению числа повторов. Наоборот, если на родительской цепи образуется петлевая структура, происходит уменьшение количества повторов. Все становится интереснее, когда в дело вступает механизм репарации ДНК, пытающийся восстановить любые поврежденные участки.


В зависимости от характера повреждения и инструментов, доступных клетке в данный момент, могут быть запущены процессы гомологичной рекомбинации , негомологичного соединения концов, репарации несоответствия или эксцизионной репарации оснований. Во всех этих случаях требуется стадия синтеза ДНК, сопровождающаяся возможностью проскальзывания цепи, что приводит к дальнейшему расширению тринуклеотидных повторов. Есть некоторые свидетельства того, что проскальзывание можно наблюдать соматически.в головном мозге, а не только в наследуемой ДНК зародышевых клеток, и в этом случае мозг стал бы мозаичным. Наблюдение, что ретротранспозоны и эндогенные ретровирусные элементы тесно связаны с процессами репарации и сходным образом мозаично активируются в ходе развития мозга, приводит к вопросу: играют ли эти элементы существенную роль непосредственно в экспансии повторов?

Оставьте комментарии и отзывы!

Используйте нормальные имена. Ваш комментарий будет опубликован после проверки.

(обязательно)