Межколледжевое сотрудничество открывает новые двери в изучении мужского бесплодия, раскрывая ключевой этап формирования сперматозоидов. Выделение тонкостей мейотической инактивации половых хромосом (MSCI) теперь позволит исследователям определить, что происходит, когда этот ключевой этап терпит неудачу.
MSCI необходим для формирования сперматозоидов или сперматогенеза, но ранее ученые имели лишь общее представление об этом процессе. «То, что мы сделали, — это добавили разрешения процессу сперматогенеза. Теперь мы можем изучить его подробно и понять, почему сперматогенез неэффективен», — сказала Паула Коэн, профессор генетики кафедры биомедицинских наук Колледжа ветеринарной медицины.
Коэн руководил исследованием, опубликованным в журнале eLife , вместе с Маркусом Смолкой (Колледж сельского хозяйства и наук о жизни), временным директором Института клеточной и молекулярной биологии Вейля и профессором кафедры молекулярной биологии и генетики.
Во время MSCI с половыми хромосомами обращаются иначе, чем с другими хромосомами: они временно упаковываются в структуру, называемую половым телом, внутри которой они замалчиваются, то есть их гены временно отключаются. Команда обнаружила, что упаковка и подавление звука — это два разных процесса, которые можно разделить.
«Раньше мы могли рассматривать MSCI только как один уникальный процесс, который либо потерпит неудачу, либо увенчается успехом», — сказал Коэн. «Но теперь это действительно можно сломать, заглушив XY и формирование полового тела как отдельные процессы».
Частично проблема заключалась в том, что MSCI контролируется парой белков, называемых ATR и TOPBP1, которые участвуют во многих функциях, помимо сперматогенеза. Итак, когда исследователи экспериментально нарушили ATR, не только произошел сбой сперматогенеза, но также были нарушены сотни других белков, из-за чего невозможно было узнать, какой из них контролирует MSCI. Аналогично, блокирование TOPBP1 в клетках, образующих сперму, приводило к бесплодию, но почему именно оставалось неясным.
Применив более систематический подход, Смолка и его коллеги не блокировали весь TOPBP1, а скорее разрушали белок по частям, рассматривая эффект каждой из этих модификаций по отдельности. Во время одного из таких сбоев команда заметила, что формирование полового тела у MSCI протекало нормально, но подавления X- и Y-хромосом не произошло.
«Мы открываем для пациентов двери в прецизионную медицину, понимая, как конкретные изменения влияют на функцию генов», — сказал Коэн.
Из-за широкого спектра функций ATR и TOPBP1, белков, которые контролируют MSCI, эти результаты имеют далеко идущие последствия для мужской контрацепции, фертильности и даже лечения рака.
Помимо сперматогенеза, ATR и TOPBP1 участвуют в восстановлении и защите генома от повреждений — процессе, который раковые клетки используют для выживания. «В настоящее время в клинических испытаниях для лечения рака проходят десятки ингибиторов ATR », — сказал Смолка.
Параллельно Смолка хочет понять, как терапия рака влияет на фертильность пациента. «Недостаточно понять, как использовать эти ингибиторы в терапии рака», — сказал он. «Нам также необходимо понять их влияние на MSCI и рождаемость».
Недавно обнаруженная модифицированная версия TOPBP1 по-другому взаимодействует с ATR, что поможет понять, как манипулировать ATR для воздействия на раковые клетки, не влияя при этом на фертильность.
Эти знания также могут быть использованы для целенаправленной и обратимой остановки выработки спермы ATR, что может быть использовано в качестве мужского контрацептива.
Чтобы продолжить работу по инактивации половых хромосом, команда подала заявку на грант для изучения роли ферментов, называемых фосфатазами, которые обращают вспять эффект ATR. «Влияние фосфатаз на фертильность мало известно», — сказал Смолка. «Но это также важно для обратимости».
В этом исследовании участвуют Роберт Вайс, профессор молекулярной генетики кафедры биомедицинских наук CVM, и Эндрю Гримсон (Колледж искусств и наук), профессор кафедры молекулярной биологии и генетики.
По мнению Коэна и Смолки, этот прорыв был бы невозможен без нескольких команд с разным опытом, которые объединились в рамках группы интересов R3 — группы ученых Корнелла, интересующихся механизмами репликации, репарации и рекомбинации ДНК. «Мы все работаем над очень разными темами, и это очень междисциплинарное исследование», — сказал Коэн. «Одна вещь, которую Корнелл делает очень хорошо, — это объединение людей».
