Исследование научной группы из Венского университета и Венского медицинского университета, недавно опубликованное в журнале Cellular & Molecular Immunology , показывает , что фермент фосфоглицератдегидрогеназа (PHGDH) действует как метаболический контрольный пункт в функции опухолеассоциированных макрофагов (ТАМ) и таким образом влияет на рост опухоли. Нацеливание PHGDH на модуляцию иммунной системы, борющейся с раком, может стать новой отправной точкой в лечении рака и повысить эффективность клинической иммунотерапии.
Наша иммунная система постоянно борется с возникающими раковыми клетками , возникающими в результате мутаций. Этот процесс контролируется, в том числе, разными типами макрофагов. Опухолеассоциированные макрофаги (ТАМ) являются одними из наиболее распространенных иммунных клеток в микроокружении опухоли. Они происходят из циркулирующих в крови тканевых иммунных клеток, которые проникают в опухоль и дифференцируются там в ответ на различные вещества-посредники (цитокины) и факторы роста.
В большинстве солидных опухолей ТАМ, как это ни парадоксально, считаются способствующими развитию опухоли («протуморогенными») в целом: они способствуют росту опухоли и метастазированию, подавляя иммунный ответ, способствуя кровоснабжению опухоли, а также повышая устойчивость к лекарственной терапии, т.е. они обычно коррелируют с плохим прогнозом для больных пациентов. Предыдущие попытки повлиять на ТАМ оказались неудовлетворительными, поскольку у многих пациентов был лишь ограниченный ответ на эти терапевтические подходы. Это подчеркивает актуальность поиска новых активных ингредиентов и стратегий.
ИИ и машинное обучение позволяют точно диагностировать метаболические маркеры, определять контрольные точки
Системный биолог и биохимик Вольфрам Векверт с факультета функциональной и эволюционной экологии Венского университета и последний автор исследования объясняет: «В нашей предыдущей работе мы применили инновационные методы машинного обучения и искусственного интеллекта в сочетании с молекулярным анализом для обнаружить новую метаболическую контрольную точку в поляризации макрофагов.
«Наша так называемая «стратегия COVRECON» представляет собой подход, который сочетает в себе различные методы биохимии, генетики и метаболомики с принципами теории математического управления и анализа динамических систем для получения информации о метаболических процессах в клетках.
«Таким образом, мы применяем фундаментальные концепции искусственного интеллекта, которые обычно используются в технике управления, в биологии, экологии и медицине, чтобы лучше понимать процессы».
Исследователи обнаружили, что активность фермента PHGDH контролируется различными сигнальными путями и, в свою очередь, влияет на клеточную активность макрофагов. Поскольку ТАМ по своим свойствам иммуносупрессивных и, следовательно, протуморогенных иммунных клеток напоминают подтип нормальных макрофагов, а именно М2, научная группа приступила к изучению влияния PHGDH на их функциональность и рост опухоли.
Через нокаут в следующий раунд
«В текущем исследовании вместе с коллегами из Венского медицинского университета мы использовали генетические подходы для изучения функции PHGDH в макрофагах», — объясняет ведущий автор исследования Чжэннань Цай из Венского университета. «Мы обнаружили, что PHGDH необходим для активации иммуносупрессивного протуморогенного подтипа M2. Подавление гена PHGDH, с другой стороны, способствовало развитию макрофагов противоопухолевого типа (M1) и уменьшало рост опухоли ».
Исследовательской группе удалось продемонстрировать, что PHGDH-опосредованный метаболический путь серина играет решающую роль в процессах, связанных с регуляцией сигнального пути mTORC1 (ключевая роль в регуляции роста, дифференцировки и клеточного метаболизма клеток), активации иммуносупрессивных Макрофаги М2 и экспансия ТАМ, а также регуляция известной иммунной контрольной точки PD-L1.
Векверт резюмирует: «Наше исследование дает фундаментальную информацию для понимания взаимодействия между иммунной регуляцией и развитием рака и показывает потенциал для разработки стратегии модуляции ТАМ в борьбе с опухолями, но, конечно, требует дальнейших исследований».
