Согласно новому исследованию, проведенному исследователями из Корнелла, блокирование образования нитей — мультиферментных структур, которые поддерживают активность рака — может предложить новые способы контроля пролиферации раковых клеток.
Глутаминазы, ферменты, образующие эти нити, помогают превращать глютамин в глутамат, что запускает более длительную серию реакций, производящих энергию для роста раковых клеток.
«Глутаминазы важны для выживания раковых клеток, но также обеспечивают необходимые строительные блоки, которые позволяют им вырваться из опухоли и метастазировать», — сказал Ричард Серионе, заслуженный профессор искусств и наук на кафедре химии и химической биологии. Колледж искусств и наук) и профессор кафедры молекулярной медицины (Колледж ветеринарной медицины), который возглавил исследование, опубликованное в журнале Nature Communications . В число соавторов входят докторанты Ши Фэн, Коди Аплин и Тьен Нгуен, а также научный сотрудник Шон Милано.
Зависимость раковых клеток от глютамина и его последующих продуктов настолько важна, что ученые называют раковые клетки «зависимыми от глютамина». Использование этой зависимости от глютамина стало важной стратегией разработки противораковых лекарств, основной целью которых является путь метаболизма глютамина.
Активность глутаминазы обычно низкая в нормальных здоровых клетках, но становится очень активной в раковых клетках. Что является причиной такой высокой ферментативной активности, осталось неясным. «Мы хотели понять, как эти ферменты становятся такими активными», — сказал Черионе.
В нормальных клетках ферменты связываются парами, также называемыми димерами; однако в раковых клетках эти ферменты собираются в пары димеров, образуя группы по четыре или тетрамеры. Из других экспериментов Церионе были некоторые указания на то, что эти тетрамеры затем вырастали в удлиненные структуры, называемые нитями, но их роль не была ясна.
Черионе и его команда обратились к криоэлектронной микроскопии (криоЭМ) — технологии визуализации, при которой образцы замораживаются и наблюдаются под электронным микроскопом, который создает изображения структуры белка с высоким разрешением.
При исследовании ферментов глутаминазы в каталитических условиях с использованием криоЭМ команда Цериона подтвердила свои предыдущие наблюдения: когда эти ферменты активны, тетрамеры собираются вместе и образуют нити длиной до 30 тетрамеров. «Тогда мы спросили, зачем нам нужны эти нити?» он сказал.
Оказывается, эти нити значительно повышают активность глутаминаз. Когда команда добавила соединения, которые блокируют образование нитей, ферменты перестали превращать глютамин в глутамат, тем самым лишая раковые клетки питательных веществ. Команда продемонстрировала этот результат как на клеточных культурах, так и на моделях мышей.
Церион считает, что эти нити глутаминазы могут функционировать «как каркас, который собирает большие метаболические комплексы», а это означает, что они не только превращают глютамин в глутамат, но также позволяют следующим ферментам в цепочке реакций прикрепляться к нити и превращать глутамат в следующий продукт. .
«Это будет продолжаться до тех пор, пока глютамин доступен глютаминазе», — сказал Серионе. «Как только весь этот субстрат израсходован, нити глутаминазы снова диссоциируют на свои отдельные тетрамерные единицы. Затем процесс начинается снова, когда становится доступно больше глютамина».
Что касается следующих шагов, Серионе хочет уточнить свое понимание того, как отключить образование нитей, экспериментируя с новыми соединениями и совершенствуя существующие. Параллельно дополнительные исследования формирования нитей позволят получить более точные знания о том, где блокировать нити, и, в конечном итоге, позволят улучшить разработку лекарств.
«Понимание того, как блокировать образование нитей , может иметь огромное значение», — сказал он, — «поскольку высокая зависимость от глютамина необходима для удовлетворения строгих метаболических потребностей, а также для роста и выживания различных раковых клеток, в том числе немаленьких. клеточный рак легких , рак молочной железы и опухолевые клетки головного мозга».
