Исследователи из Центра биохимии УПЦ на медицинском факультете и Кластера передового опыта в области исследований старения УПЦ CECAD обнаружили, что чрезмерный иммунный ответ можно предотвратить с помощью внутримембранной протеазы RHBDL4.
В исследовании , опубликованном в журнале Nature Communications под названием «Подавление адапторного белка COPII TMED7, вызванное RHBDL4, подавляет TLR4-опосредованную воспалительную передачу сигналов», описан ранее неизвестный механизм регуляции.
Исследователи обнаружили, что расщепление грузового рецептора так называемой внутримембранной протеазой снижает локализацию центрального иммунного рецептора на поверхности клетки и тем самым снижает риск чрезмерной реакции иммунной системы.
Внутримембранные протеазы представляют собой реактивные белки, находящиеся в клеточных мембранах. Они образуют особую группу протеаз, поскольку разрезают белки внутри клеточных мембран. Многие из этих необычных протеаз еще недостаточно охарактеризованы, и лишь немногие молекулы, которые они могут расщеплять, — так называемые субстраты — и, следовательно, их функции известны.
Одной из таких внутримембранных протеаз является RHBDL4. Он расположен в эндоплазматическом ретикулуме, большой внутриклеточной мембранной системе, которая отвечает, среди прочего, за правильное сворачивание вновь синтезированных белков, которые поступают по секреторному пути.
В поисках субстратов и молекулярной функции RHBDL4 команда под руководством Мариуса Лемберга, профессора биохимии и главного исследователя CECAD при Университете Калифорнии, обнаружила механизм регуляции врожденной иммунной системы. Это включает расщепление транспортного белка и, таким образом, предотвращение транспорта иммунного рецептора на поверхность клетки.
Чтобы получить первое представление о физиологической функции RHBDL4, исследовательская группа исследовала клетки тканевой культуры на наличие субстратов с помощью масс-спектрометрии. Среди кандидатов в субстраты было несколько так называемых карго-рецепторов. Это белки, необходимые для транспортировки специфических белков по секреторному пути.
Вопреки тому, что долгое время предполагалось, большинство белков не просто секретируются из эндоплазматической сети неспецифическим образом, но должны отбираться и транспортироваться карго-рецепторами. Один из таких рецепторов груза, TMED7, теперь охарактеризован как субстрат RHBDL4.
Расщепляя этот грузовой рецептор, клетка может точно и быстро контролировать транспорт определенных белков и тем самым адаптировать клетку к данным условиям окружающей среды. «Такой тип регуляции транспортных процессов путем расщепления грузовых рецепторов внутримембранной протеазой еще не описан», — сказал Лемберг.
Это открытие особенно интересно в свете того факта, что грузовой рецептор TMED7 транспортирует центральный иммунный рецептор врожденной иммунной системы организма на поверхность клетки — так называемый toll-подобный рецептор 4 (TLR4). Когда TLR4 вступает в контакт с компонентами клеточных стенок бактерий, он индуцирует иммунный ответ , т. е. защитную реакцию. Расщепление карго- рецептора TMED7 с помощью RHBDL4 приводит к тому, что меньшее количество молекул TLR4 достигает поверхности клетки и, следовательно, к снижению иммунного ответа на компоненты бактериальной клеточной стенки.
Поскольку сверхактивация TLR4 может нанести вред организму и даже способствовать заражению крови (сепсису), иммунный ответ, опосредованный TLR4, должен строго регулироваться организмом. Используя модель мыши , команда в сотрудничестве с доктором Колином Адрейном из Королевского университета в Белфасте, Великобритания, продемонстрировала, что RHBDL4 имеет решающее значение для предотвращения чрезмерной активации TLR4. Это защищает организм.
«Когда рецептор стимулируется, клетки производят больше RHBDL4 — именно поэтому существует петля отрицательной обратной связи , которая предотвращает повреждение организма чрезмерным иммунным ответом рецептора», — сказал Лемберг.
Чтобы узнать больше о клинической значимости регуляции транспорта с помощью RHBDL4, команда сотрудничала с группой доктора Яна Рыбникера из Университетской больницы Кёльна и обнаружила, что регуляция также важна, когда клетки подвергаются воздействию таких патогенов, как микобактерии туберкулеза. туберкулез.
Кроме того, команда под руководством профессора Лемберга связала генетическую мутацию протеазы RHBDL4 с синдромом Кавасаки — иммунологическим заболеванием, связанным с чрезмерной реакцией иммунной системы, которое особенно поражает детей.
«Этот проект демонстрирует силу фундаментальных исследований с использованием очень простых моделей, таких как клетки культуры тканей, для получения фундаментальных новых взглядов на биологию человека и болезни», — заключил Лемберг.
