Инструмент скрининга CRISPR выявил новую терапевтическую мишень для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), которая может оставить у пациентов меньше побочных эффектов, чем нынешние подходы, согласно новому исследованию Penn Medicine, опубликованному в Интернете в Molecular Cell . Мишень, известная как ZMYND8, не является мутировавшим геном, а скорее эпигенетическим регуляторным белком, который необходим раковым клеткам для контроля экспрессии генов, имеющих решающее значение для их сохранения и роста.
«Мы обнаружили, что раковые клетки у пациентов с ОМЛ в значительной степени зависят от ZMYND8, и благодаря сложному подходу к скринингу, основанному на CRISPR, мы точно определили целевой« карман с лекарствами », — сказал старший автор Цзюньвэй Ши, доктор философии. , доцент кафедры биологии рака в Медицинской школе Перельмана при Пенсильванском университете, а также член Института эпигенетики Пенна и Исследовательского института семейного рака Абрамсона.
«Полученные данные свидетельствуют о том, что доставка лекарственных ингибиторов против ZMYND8 может нарушить цепи регуляции генов, уязвимых для AML», — добавил Чжендун Цао, доктор философии. студент-исследователь в лаборатории Ши. «Это возможность разработать более точные лекарственные препараты, чем современные методы лечения этого рака крови, над которыми мы сейчас работаем».
ОМЛ поражает более 20 000 пациентов в год, включая детей и взрослых, и пятилетняя выживаемость составляет всего 27 процентов для людей старше 20 лет. Стандарт лечения включает химиотерапию; однако не все пациенты отвечают на лечение, поэтому необходимы новые подходы для расширения возможностей и повышения выживаемости.
CRISPR позволил ученым не только модифицировать гены с большей легкостью и меньшими затратами, чем предыдущие подходы, но также позволил им одновременно проводить скрининг тысяч конкретных функциональных белковых доменов с высоким потенциалом терапевтического воздействия.
Исследователи использовали CRISPR, чтобы точно нарушить доменную функцию белков в раковых клетках, составить карту их молекулярных функций и модифицировать их для использования в моделях мышей. Они обнаружили, что подавление функции эпигенетического считывания ZMYND8 у мышей оставило у них меньшие опухоли и лучшую выживаемость.
Исследователи также обнаружили биомаркер — уровень экспрессии или эпигенетический статус гена IRF8 из клеток AML — для прогнозирования чувствительности раковых клеток к ингибитору ZMYND8. Кроме того, исследователи подтвердили высокую экспрессию IRF8 и присутствие элемента ДНК-энхансера IRF8, используя образцы крови пациентов, проходящих лечение в Penn Medicine, чтобы подтвердить свои выводы.
«Многие генетические и эпигенетические изменения были идентифицированы при раке, но лишь немногие из них являются действенными мишенями», — сказала соавтор Шелли Л. Бергер, доктор философии, профессор Университета Дэниела С. Оча на кафедрах клеточной биологии и биологии развития и генетики в США. Перельмана и директор Института эпигенетики Пенна. «CRISPR выявил здесь, на время, неожиданную эпигенетическую молекулярную цепь, от которой зависит AML, и которую мы потенциально можем манипулировать. Это открывает новую дверь к лучшему лечению этих пациентов с использованием эпигенетических ингибиторов следующего поколения».
