Множественная системная атрофия — редкое и смертельное нейродегенеративное заболевание, при котором в олигодендроцитах головного мозга появляются нерастворимые включения белка альфа-синуклеина. В результате патогенез характеризуется нейровоспалением, демиелинизацией и нейродегенерацией. Олигодендроциты производят миелин — изолирующую оболочку аксонов нервов.
В 2020 году Эшли Хармс, доктор философии, и ее коллеги из Университета Алабамы в Бирмингеме опубликовали исследование Acta Neuropathologica , в котором на мышиной модели было показано, что патология альфа-синуклеина из-за сверхэкспрессии альфа-синуклеина в олигодендроцитах вызывает изменения, включающие инфильтрацию CD4 + и CD8 + Т-клетки попадают в мозг, как это наблюдается в посмертном мозге человека.
Исследователи UAB также показали, что у мышей с генетическим дефицитом CD4 + Т-клеток была снижена инфильтрация периферических иммунных клеток и ослаблена демиелинизация на мышиной модели. У мышей с интактной иммунной системой сверхэкспрессия альфа-синуклеина в мышиной модели приводила к увеличению количества CD4 + Т-клеток, которые также были положительными по транскрипционному фактору T-bet, а также к значительному производству провоспалительного цитокина интерферона-гамма. или ИФНγ.
Теперь в исследовании , опубликованном в Acta Neuropathologica Communications , Хармс и его коллеги использовали модель мыши, а также генетические и фармакологические подходы, чтобы показать, что IFNγ вырабатывается в первую очередь путем проникновения CD4 + Т-клеток и что IFNγ опосредует механизмы, которые приводят к множественной системной атрофии.
«Эти результаты показывают, что IFNγ представляет собой потенциальную будущую терапевтическую мишень, модифицирующую заболевание при множественной системной атрофии», — сказал Хармс, доцент кафедры неврологии UAB. «Для определения сроков и продолжительности лечения необходимы будущие исследования, но эти результаты являются многообещающими».
Множественная системная атрофия в настоящее время не имеет известного лечения, модифицирующего заболевание.
В мышиной модели используется сконструированный вирус, вызывающий сверхэкспрессию человеческого альфа-синуклеина в олигодендроцитах.
Используя мышей, у которых был удален необходимый фактор транскрипции IFNγ в Т-хелперных Т-клетках Th1, Tbet, исследователи UAB показали, что отсутствие Tbet в мышиной модели множественной системной атрофии приводит к ослаблению нейровоспаления, демиелинизации и нейродегенерации.
Однако до сих пор не было ясно, является ли IFNγ движущей силой этой патологии, поскольку Tbet опосредует другие пути, помимо IFNγ.
Чтобы конкретно определить роль IFNγ в мышиной модели, исследователи дали мышам лечение IFNγ-нейтрализующими антителами как до, так и во время сверхэкспрессии альфа-синуклеина. Они обнаружили, что лечение антителами ослабляет нейровоспаление и проникновение CD4 + и CD8 + Т-клеток в мозг, а также уменьшает демиелинизацию.
Умный генетический трюк — мышь-репортер Thy1.1 — был использован, чтобы показать, что большая часть IFNγ в мышиной модели множественной системной атрофии продуцируется CD4 + Т-клетками, а не другими резидентными или инфильтрирующими иммунными клетками. У этой репортерной мыши ген Thy1.1 встроен в промотор гена IFNγ, так что Thy1.1 коэкспрессируется в любой клетке, продуцирующей IFNγ. Thy1.1 представляет собой белок клеточной поверхности, а это означает, что клетки, продуцирующие IFN, можно идентифицировать по наличию Thy1.1.
После того, как альфа-синуклеин был сверхэкспрессирован у репортерной мыши, исследователи удалили ткань головного мозга и использовали иммуногистохимию для идентификации иммунных популяций, которые, как известно, производят IFNγ, включая CD4 + Т-клетки, CD8 + Т-клетки, естественные клетки-киллеры, астроциты и клетки микроглии. Они обнаружили, что CD4 + Т-клетки экспрессируют подавляющее большинство Thy1.1 на своей клеточной поверхности в ответ на сверхэкспрессию альфа-синуклеина.
«Эти данные свидетельствуют о том, что эффекторный подтип CD4 + Т-клеток, Th1-клетки, облегчает процесс заболевания посредством продукции IFNγ», — сказал Хармс. «Вместе наши результаты показывают, что другие типы иммунных клеток, такие как CD8 + Т-клетки, В-клетки и естественные клетки-киллеры, не экспрессируют в значительной степени IFNγ после сверхэкспрессии альфа-синуклеина в олигодендроцитах; но CD4 + Т-клетки вызывают множественную системную атрофию посредством экспрессии IFNγ».
