Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — чрезвычайно редкое генетическое заболевание, которым страдает только 1 из каждых 20 миллионов человек; по оценкам, этим заболеванием страдают менее 400 детей в мире. HGPS характеризуется ускоренным старением, тяжелым атеросклерозом и преждевременной смертью в среднем в возрасте около 15 лет.
Хотя люди с HGPS обычно не имеют традиционных сердечно-сосудистых факторов риска (гиперхолестеринемия, ожирение, курение и т. д.), большинство пациентов умирают от осложнений атеросклероза: инфаркта миокарда, инсульта или сердечной недостаточности. HGPS в настоящее время неизлечим, и поэтому существует острая необходимость в новых методах лечения для предотвращения атеросклероза и других сосудистых изменений, связанных с этим заболеванием, а также для увеличения продолжительности жизни.
HGPS вызван мутацией гена LMNA, которая приводит к экспрессии прогерина, мутированной версии ядерного белка ламина А, который вызывает многочисленные дефекты в клетках и системах организма.
Недавние исследования на животных моделях HGPS продемонстрировали, что мутацию можно исправить с помощью технологии редактирования генов, и что в результате устранения прогерина и восстановления экспрессии ламина А уменьшаются симптомы HGPS и увеличивается продолжительность жизни.
Оптимизация генной терапии для возможного лечения пациентов с HGPS потребует идентификации типов клеток, в которых устранение прогерина дает наибольшую пользу.
Чтобы решить эту проблему, лаборатория, возглавляемая доктором Висенте Андресом в Национальном центре исследований сердечно-сосудистых заболеваний Карлоса III (CNIC) в Мадриде, ранее создала мышиную модель HGPSrev. Результаты этого более раннего исследования, опубликованные в журнале Circulation , показали, что гладкомышечные клетки сосудов могут быть терапевтической мишенью для борьбы с преждевременным атеросклерозом при прогерии.
«Мыши HGPSrev экспрессируют прогерин и испытывают недостаток ламина А во всех клетках организма, в то же время позволяя элиминировать прогерин и восстанавливать ламин А в определенных типах клеток и на определенных стадиях заболевания», — объяснил доктор Андрес, чья исследовательская группа также является частью Испанская сеть исследований сердечно-сосудистых заболеваний (CIBERCV).
Слева: скопление лейкоцитов (красный) в аорте прогероидной мыши. Справа: отсутствие накопления лейкоцитов в аорте прогероидной мыши после устранения экспрессии прогерина путем редактирования гена. 1 кредит
Теперь Игнасио Бенедикто из Центра биологических исследований Маргариты Салас-CSIC, работая с командой доктора Андреса и коллегами из университета Овьедо и Лондонского университета королевы Марии, исследовал, можно ли избежать атеросклероза у мышей HGPSrev путем подавления прогерина и восстановления ламин А либо в эндотелиальных клетках , либо в гладкомышечных клетках сосудов, «два типа клеток артериальной стенки, которые играют центральную роль в развитии атеросклероза в общей популяции», — объяснил доктор Бенедикто.
Результаты нового исследования опубликованы в журнале The Proceedings of the National Academy of Sciences .
Исследователи обнаружили, что удаление прогерина из эндотелиальных клеток мышей HGPSrev не принесло никакой пользы. У этих мышей развился атеросклероз, артериальный фиброз и воспаление сосудов, они потеряли вес и преждевременно умерли так же, как мыши, экспрессирующие прогерин во всех клетках тела. Напротив, у мышей HGPSrev, у которых был удален прогерин и восстановлен ламин А в гладкомышечных клетках сосудов, не развился атеросклероз или другие сосудистые дефекты, и они были неотличимы от контрольных мышей без экспрессии прогерина в какой-либо ткани.
«Эти результаты позволяют предположить, что исправления виновной мутации HGPS в гладкомышечных клетках сосудов может быть достаточно для получения значительного терапевтического эффекта», — сказал доктор Бенедикто.
Доктор Андрес добавил, что «стратегия такого рода, вероятно, потребует более низких доз реагентов для редактирования генов, чем необходимо для устранения прогерина во всех тканях, что увеличит шансы на разработку эффективных и безопасных клинических применений в будущем».
Доктор Андрес также подчеркнул важность исследования редких заболеваний, от которых страдает лишь очень небольшое количество людей.
«В совокупности известно, что существует около 7000 редких заболеваний, которые представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему, которая затрагивает 7% населения мира, включая 3 миллиона пациентов только в Испании. Одной из самых больших трудностей, с которыми сталкиваются эти пациенты, является отсутствие эффективной диагностики. и лечение, что во многом является следствием того, что этим заболеваниям не уделяется достаточного внимания в исследованиях.
«В случае прогерии в настоящее время не существует лекарства, а доступные паллиативные методы лечения имеют ограниченную пользу. Поэтому важно продолжить исследования, чтобы получить знания о механизмах, посредством которых прогерин ускоряет старение при HGPS, разработать новые методы лечения». и, в конечном итоге, вылечить эту болезнь».
