В последние годы иммунные методы лечения рака вселяют надежды как врачей, так и пациентов. Лекарства, называемые ингибиторами иммунных контрольных точек, обеспечивают спасение жизни растущему списку людей с несколькими типами рака, включая меланому, рак легких, рак мочевого пузыря и многие другие.
Несмотря на ажиотаж вокруг этих лекарств, неприятным камнем преткновения была неспособность врачей предсказать, кому они будут полезны, а кому нет.
25 августа 2021 года группа исследователей из Мемориального онкологического центра им. Слоуна Кеттеринга сообщила в журнале Science Translational Medicine, что определенный образец или «подпись» маркеров на иммунных клетках в крови является вероятным биомаркером ответа на иммунотерапию контрольных точек. . В рамках этой иммунной сигнатуры молекула LAG-3 предоставила ключевую информацию, идентифицирующую пациентов с худшими результатами.
Эта связь была обнаружена в группе пациентов с метастатической меланомой и подтверждена во второй группе пациентов с метастатическим раком мочевого пузыря, предполагая, что этот потенциальный биомаркер может быть широко применим к пациентам с различными видами рака.
По словам Маргарет Каллахан, исследователя из Института иммунотерапии рака при MSK и врача-исследователя, который руководил исследованием, большие когорты пациентов, надежное клиническое наблюдение и строгий статистический подход исследования вселяют в нее энтузиазм по поводу того, что это иммунная сигнатура говорит нам кое-что важное о том, кто отвечает на иммунотерапию и почему ».
Полученные данные открывают путь для проспективных клинических испытаний, призванных проверить, может ли включение этого биомаркера в уход за пациентами улучшить результаты для тех, кто с меньшей вероятностью получит пользу от существующих методов лечения.
Большие данные, большой вывод
Делая свои открытия, исследователи имели данные на своей стороне. Являясь одним из первых онкологических центров в мире, который начал лечение большого числа пациентов с помощью иммунотерапии, MSK имеет запас крови от сотен пациентов, пролеченных за многие годы. на исследование. Исследователи этого исследования сделали свои открытия, используя образцы крови перед лечением, взятые у пациентов, участвовавших в семи различных клинических испытаниях, открытых в MSK в период с 2011 по 2017 год.
Чтобы найти в крови ключи, исследователи использовали метод, называемый проточной цитометрией. Проточная цитометрия — это инструмент, который быстро анализирует атрибуты отдельных клеток, когда они проходят мимо лазера. Целью исследователей было выявить маркеры, обнаруженные на иммунных клетках пациентов, которые коррелировали с их ответом на иммунотерапию — в первую очередь, лекарства, направленные на PD-1, такие как ниволумаб (Опдиво) и пембролизумаб (Кейтруда). Но это была работа не для обычных человеческих глаз.
«Когда вы думаете о том факте, что в одном образце крови пациента содержатся сотни тысяч клеток крови, и что мы составляем карту состава почти 100 различных подмножеств иммунных клеток, эффективное извлечение клинически значимой информации становится реальной проблемой. », — говорит Ронглай Шен, статистик из отдела эпидемиологии и биостатистики MSK, который разработал некоторые статистические инструменты, использованные в исследовании. «Вот где мы, как специалисты по обработке данных, смогли помочь доктору Каллахану и другим врачам-исследователям в исследовании. Это было идеальное сочетание навыков».
Статистические инструменты, разработанные доктором Шеном и его коллегой по анализу данных Кэтрин Панагеас, позволили команде разделить пациентов по трем характерным иммунным сигнатурам, или иммунотипам, на основе уникальных образцов маркеров крови.
Выскочивший иммунотип был группой пациентов, у которых был высокий уровень белка под названием LAG-3, экспрессируемого на различных подмножествах Т-клеток. Группа обнаружила, что пациенты с этим иммунотипом LAG + имели гораздо более короткое время выживания по сравнению с пациентами с иммунотипом LAG-: для пациентов с меланомой была разница в средней выживаемости более четырех лет (22,2 месяца по сравнению с 75,8 месяцами) и разница была статистически значимой.
ЛАГ-3 как цель
LAG-3 (сокращенно от гена активации лимфоцитов 3) принадлежит к семейству молекул, называемых иммунными контрольными точками. Подобно более известным контрольным точкам CTLA-4 и PD-1, LAG-3 оказывает ингибирующее действие на иммунные ответы, то есть подавляет их. Несколько препаратов, нацеленных на LAG-3, в настоящее время находятся в стадии клинической разработки, хотя определить, кому они могут принести наибольшую пользу, было непросто.
Когда доктор Каллахан и ее коллеги начали это исследование, они не планировали уделять особое внимание LAG-3. «Мы позволили данным вести нас, и LAG-3 потрясла нас», — говорит она.
Одной из сильных сторон исследования является использование как «набора для обнаружения», так и «набора для проверки». Это означает, что исследователи выполнили свой первоначальный анализ на одном наборе образцов крови большой группы пациентов — в данном случае 188 пациентов с меланомой. Затем они спросили, может ли иммунная сигнатура, которую они идентифицировали в наборе открытий, предсказать исходы у совершенно другой группы пациентов — 94 человек с раком мочевого пузыря.
Может, и неплохо.
«Когда мы посмотрели на нашу валидационную когорту пациентов с раком мочевого пузыря, получивших блокаду контрольных точек, у тех, у кого был иммунотип LAG +, показатель ответа составил 0 процентов», — говорит доктор Каллахан. «Ноль. Ни один из них не ответил. Это по сравнению с 49 процентами ответов среди людей с LAG-иммунотипом».
Из-за большого набора данных ученые также смогли спросить, как их иммунотип LAG + сравнивается с другими известными биомаркерами ответа, в частности, статусом PD-L1 и бременем опухолевых мутаций. Они обнаружили, что иммунотип предоставил новую и независимую информацию о результатах для пациентов, а не просто повторил эти другие биомаркеры.
Зачем нужны хорошие биомаркеры
Биомаркеры важны при раке по нескольким причинам. Они могут помочь клиницистам и пациентам выбрать лучшее лечение и могут позволить им избежать ненужного лечения или лечения, которое вряд ли сработает.
«Препараты для иммунотерапии обладают потенциальной токсичностью», — говорит доктор Панагеас. «Так что, если мы можем избавить кого-то от потенциальных рисков лечения, потому что мы знаем, что он вряд ли ответит, это большой прогресс».
Вторая причина — стоимость. Препараты для иммунотерапии дороги, поэтому жизненно важно иметь возможность лучше подбирать для пациентов доступные лекарства.
И поскольку исследователи идентифицировали этот биомаркер, используя образцы крови пациентов, появляется приятная перспектива того, что пациентов можно будет оценить по этому маркеру с помощью простого анализа крови. Другие используемые в настоящее время биомаркеры зависят от опухолевой ткани, обычно получаемой при биопсии.
«Если бы я сказал вам, что у вас может быть простой анализ крови и через пару дней у вас будет информация, чтобы принять решение о том, какое лечение вы получите, я бы сказал, что лучше не будет», — говорит доктор Каллахан. . «Конечно, еще предстоит проделать большую работу, прежде чем результаты этих исследований могут быть применены к пациентам в клинике, но мы с большим энтузиазмом относимся к возможности применения этих результатов».
Что дальше?
Ограничением исследования является то, что оно является ретроспективным, что означает, что данные, которые были проанализированы, были взяты из образцов крови, которые были собраны много лет назад и хранились в морозильных камерах. Чтобы подтвердить, что результаты могут принести пользу пациентам, исследователям потребуется проверить свою гипотезу в проспективном исследовании, то есть в том, в котором пациенты участвуют в клиническом исследовании, специально разработанном для проверки идеи о том, что использование этого иммунотипа при принятии решений о лечении может улучшить состояние пациента. результаты.
«Что меня больше всего волнует, так это перспективная оценка идеи о том, что мы не только можем выявлять пациентов, которые не справятся с традиционными методами лечения, но и можем предложить этим пациентам другие виды лечения, которые могут им помочь, на основе наших знаний. о том, что LAG-3 делает биологически, — говорит д-р Каллахан.
