Исследователи Медицинской школы Стэнфордского университета выяснили, что эпилептические припадки вызывают быстрый синтез и высвобождение вещества, имитируемого наиболее психоактивным компонентом марихуаны. Это вещество, называемое 2-арахидоноилглицерином, или 2-AG, оказывает положительное влияние на снижение интенсивности приступов.
Но есть и темная сторона. Исследователи обнаружили, что столь же быстрое разрушение 2-AG после его высвобождения запускает каскад биохимических реакций, кульминацией которых является сужение кровеносных сосудов в головном мозге и, в свою очередь, дезориентация и амнезия, которые обычно возникают после эпилептического припадка .
Выводы ученых из Стэнфорда, полученные в сотрудничестве с коллегами из других учреждений в США, Канаде и Китае, описаны в исследовании, которое будет опубликовано 4 августа в Neuron . Иван Солтес, доктор философии, профессор нейрохирургии, разделяет старшее авторство с Дж. Кэмпбеллом Тески, доктором философии, профессором клеточной биологии и анатомии в Университете Калгари в Альберте, Канада. Ведущий автор исследования - Джордан Фаррелл, доктор философии, научный сотрудник группы Солтеса.
Открытия исследователей могут помочь в разработке лекарств, которые снижают силу судорог и их последствия.
Электрическая буря в мозгу
Примерно один из ста человек страдает эпилепсией. Эпилептические припадки можно описать как электрическую бурю в головном мозге. Эти бури обычно начинаются в одном месте, где нервные клетки начинают многократно синхронно срабатывать вместе. Гиперактивность часто распространяется с одного места на другие участки мозга, вызывая такие симптомы, как потеря сознания и судороги. Обычно человеку, испытывающему приступ, нужны десятки минут, прежде чем он снова станет ясным.
По словам Солтеса, профессора нейрохирургии и нейробиологии Джеймса Р. Доти, большинство эпилептических припадков происходит в гиппокампе, структуре мозга, скрытой в височной доле. Гиппокамп играет огромную роль в кратковременной памяти, обучении и пространственной ориентации. Его способность быстро адаптировать новые модели возбуждения нейронов делает его особенно уязвимым для сбоев, которые вызывают приступы. (Большинство эпилептических припадков у взрослых начинаются в гиппокампе или рядом с ним, - отметил Солтес.)
В исследовании Солтес и его коллеги наблюдали за доли секунды изменения уровней 2-AG в гиппокампе мышей в периоды нормальной активности, такой как ходьба или бег, а также в экспериментах, в которых в гиппокампе вызывались кратковременные судороги.
2-AG - эндоканнабиноид , член семейства короткоживущих сигнальных веществ, которые являются внутренними версиями психоактивных веществ марихуаны в мозге. 2-AG и эти психоактивные химические вещества растительного происхождения имеют сродство к рецептору, известному как CB1, которого чрезвычайно много на поверхности нейронов по всему мозгу.
«Было проведено множество исследований, подтверждающих связь между припадками и эндоканнабиноидами», - сказал Солтес. «Наше исследование отличает то, что мы можем наблюдать, как производство и действие эндоканнабиноидов разворачиваются в основном в реальном времени».
Тормоз от волнения
Считается, что эндоканнабиноиды играют роль в подавлении чрезмерного возбуждения в мозге. Когда возбуждающие нейроны, выделяющие химические «идущие» сигналы, превышают пороговое значение, они вызывают выработку и высвобождение эндоканнабиноидов, связывание которых с CB1 на возбуждающем нейроне действует как тормоз, заставляя этот нейрон немного остыть.
В то время как курение марихуаны наполняет весь мозг относительно длительным ТГК, эндоканнабиноиды высвобождаются в определенных точках мозга при определенных обстоятельствах, и их быстрое расщепление оставляет их на месте и делает их активными в течение чрезвычайно коротких периодов времени, - сказал Солтес. изучает связь между эндоканнабиноидами и эпилепсией на протяжении десятилетий.
Но поскольку эндоканнабиноиды настолько хрупкие и так быстро разрушаются, до недавнего времени не было возможности измерить их быстро изменяющиеся уровни в мозгу животных. «Существующие биохимические методы были слишком медленными», - сказал он.
Самое последнее исследование началось, когда Солтес узнал о новом методе визуализации эндоканнабиноидов, изобретенном соавтором исследования Юлонг Ли, доктором философии, профессором нейробиологии Пекинского университета в Пекине. Этот метод включает в себя биоинженерию избранных нейронов мышей, чтобы эти нейроны экспрессировали модифицированную версию CB1, которая излучает флуоресцентное свечение всякий раз, когда каннабиноид связывается с модифицированным эндоканнабиноидным рецептором. Флуоресценцию можно обнаружить с помощью светочувствительных приборов.
Используя этот новый инструмент, ученые могли отслеживать и локализовать субсекундные изменения флуоресценции, которые коррелируют с уровнями эндоканнабиноидов, на которых происходит это связывание.
Ориентация на 2-AG
Блокируя ферменты, важные для производства и распада различных эндоканнабиноидов, исследователи доказали, что 2-AG сам по себе является эндоканнабиноидным веществом, всплески и быстрое исчезновение которого отслеживают активность нейронов у мышей. Во время припадка у мыши выделялось в несколько сотен раз больше 2-AG, чем когда она просто бегала на месте.
Исследователи смогли исключить участие альтернативного эндоканнабиноида, анандамида, который, по мнению многих нейробиологов и фармакологов, был действующим веществом. Название Анандамид происходит от санскритского слова «блаженство».
«Этот ранее необнаруженный зависящий от активности всплеск уровней 2-AG подавляет чрезмерную ритмическую активность возбуждающих нейронов во время припадка», - сказал Солтес.
Но 2-AG почти сразу превращается в арахидоновую кислоту , строительный блок для воспалительных соединений, называемых простагландинами. Исследователи показали, что последующее повышение уровня арахидоновой кислоты привело к накоплению определенного вида простагландина, который вызывает сужение крошечных кровеносных сосудов в головном мозге, где припадок вызвал выработку этого простагландина, перекрывая подачу кислорода в эти области мозга.
Известно, что кислородное голодание вызывает когнитивные нарушения - дезориентацию, потерю памяти - которые возникают после приступа, сказал Солтес.
«Препарат, который блокирует превращение 2-AG в арахидоновую кислоту, убьет двух зайцев одним выстрелом», - сказал Солтес. «Это повысит концентрацию 2-AG, уменьшит тяжесть приступов и снизит уровень арахидоновой кислоты, остановив выработку простагландинов, сужающих кровеносные сосуды».
Солтес является членом Stanford Bio-X, Института неврологии Ву Цай в Стэнфорде и Стэнфордского научно-исследовательского института здоровья матери и ребенка.
Другой соавтор исследования из Стэнфордского университета - докторант Барна Дудок, доктор философии. Другие исследователи из Университета Калгари, а также исследователи из Университета Вандербильта внесли свой вклад в эту работу.