В ходе доклинических исследований ученые и сотрудники клиники Майо определили молекулярный механизм, используемый «очистителями» мозга при удалении проблемного белка из мозга. Эта работа, опубликованная в журнале Nature Neuroscience , демонстрирует, что очистители — резидентные иммунные клетки в мозге, называемые микроглией, — играют защитную роль в мышиной модели болезни Лу Герига, также известной как боковой амиотрофический склероз (БАС). Исследование может предоставить потенциальную терапевтическую мишень для этого заболевания.
Потеря нейронов характеризует нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и БАС. При болезни Альцгеймера потерянные нейроны отвечают за восстановление памяти, а при БАС повреждаются нейроны, управляющие движением. В мозгу людей, у которых диагностировано одно из этих заболеваний, патологоанатомы могут наблюдать накопление специфических белков: бета-амилоида и тау-белка у людей с болезнью Альцгеймера и белка, называемого TAR-ДНК-связывающим белком 43 кДа (TDP-43) у людей с болезнью Альцгеймера. БАС.
Микроглия — это клетки, которым поручено очищать мозг от мусора, и у них есть уникальный рецептор под названием TREM2. Данные свидетельствуют о том, что когда этот рецептор мутирует, возрастает риск развития болезни Альцгеймера , теория заключается в том, что микроглия не может эффективно очищать мозг. Но доказательства TREM2 и БАС до сих пор были более скудными.
«Агрегация TDP-43 в головном мозге является отличительной чертой большинства пациентов с БАС», — объясняет Лонг-Джун Ву, доктор философии, нейроиммунолог клиники Майо и старший автор статьи. «Наше исследование впервые показывает, что TDP-43 является потенциальным лигандом для микроглиального TREM2. Кроме того, мы обнаружили, что это взаимодействие опосредует микроглиальное восприятие TREM2 и удаление патологического белка TDP-43.
В качестве лиганда TDP-43 связывается с рецептором TREM2, что важно для клеток микроглии, чтобы очищать белок . Используя биохимию, компьютерное моделирование, конфокальную микроскопию , мышиные модели и образцы из банка мозга нейродегенеративных заболеваний клиники Майо, исследователи смогли расшифровать взаимодействие между TREM2 и TDP-43, тем самым потенциально выявив мишень для терапии БАС.
«Механизмы, лежащие в основе возникновения и прогрессирования БАС, плохо изучены», — говорит доктор Ву. «Микроглия включает уникальное подмножество глиальных клеток и является основными иммунными клетками в центральной нервной системе. Наши текущие результаты указывают на то, что микроглия TREM2 является потенциальной терапевтической мишенью для улучшения нейродегенерации, связанной с TDP-43, включая БАС».
Лаборатория нейроиммунных взаимодействий в области здоровья и болезней под руководством доктора Ву планирует изучить точные сайты связывания человеческого TDP-43 и рецептора TREM2. Они также хотят исследовать особую популяцию микроглии, которая, по-видимому, перегружена удалением TDP-43. И конечная цель состоит в том, чтобы выяснить, могут ли активаторы TREM2 быть кандидатами для лечения на мышиных моделях БАС, что является первым шагом к потенциальному лечению болезни человека.
