Исследователи Northwestern Medicine обнаружили молекулярные механизмы, лежащие в основе редкой генетической мутации, которая увеличивает риск тяжелого заболевания печени, согласно результатам, опубликованным в Molecular Cell .
Исследование, проведенное под руководством доктора философии Дэю Фанга, профессора патологии Хосмера Аллена Джонсона, может выявить потенциальные терапевтические мишени для лечения этого заболевания.
Дефицит альфа-1-антитрипсина (ААТ) представляет собой редкую генетическую мутацию, которая может увеличить риск развития ряда заболеваний, в том числе тяжелых заболеваний печени . Ежегодно у одного из 3500 человек в США диагностируется генетическое заболевание.
Белок ААТ вырабатывается печенью и попадает в кровоток, чтобы защитить печень и другие органы от инфекции. Однако дефицит ААТ может вызвать низкий уровень ААТ в кровотоке и накопление белка в печени, что может быть опасным для жизни.
Дефицит ААТ вызван мутацией в гене ингибитора сериновых протеаз 1А (SERPINA1), который продуцирует ААТ. В молекулярном масштабе мутация приводит к образованию токсичных развернутых белков, которые накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов — специализированных клеток печени — и запускают ответ развернутых белков для адаптации клеток к стрессу.
Реакция развернутого белка необходима для восстановления нормальной функции клетки путем остановки трансляции белка, для деградации неправильно свернутых белков и для активации полезных клеточных сигнальных путей. Однако нарушение реакции развернутого белка вызывает апоптоз или гибель клеток, а также повреждение окружающих тканей или органов, в данном случае печени.
Молекулярные механизмы , которые определяют, как этот развернутый белковый ответ выбирает адаптацию к стрессу, а не апоптоз, остаются неизвестными.
В текущем исследовании Фанг и его коллеги использовали иммунофлуоресценцию для изучения клеточных линий печени на мышиных моделях AAT-индуцированного заболевания печени.
Они обнаружили, что накопление развернутых белков повышало экспрессию метаболического фермента N6-аденозин-метилтрансферазы-14 или METTL14 на моделях мышей. METTL14 также подавлял C/EBP-гомологичный (CHOP) белок-индуцированный апоптоз для адаптации эндоплазматического ретикулума к стрессу.
«Мыши со специфичной для печени делецией METTL14 очень восприимчивы как к острому фармакологическому, так и к вызванному дефицитом ААТ протеотоксическому стрессу эндоплазматического ретикулума и повреждению печени», — сказал Фанг.
Затем исследователи скрестили модели мышей с нокаутом METTL14 с контрольными мышами с моделями AAT-индуцированного заболевания печени и обнаружили, что модели мышей с нокаутом выживали всего 14 недель. Это говорит о том, что делеция белка CHOP защищала мышей с нокаутом METTL14 от протеотоксического повреждения печени, по мнению авторов.
