Исследователи из Онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета создали новый атлас клеток легких, открыв новые клеточные пути и предшественники развития аденокарциномы легких, наиболее распространенного типа рака легких. Эти результаты, опубликованные в журнале Nature , открывают двери для разработки новых стратегий обнаружения или перехвата заболевания на самых ранних стадиях.
Под руководством Хумама Кадары, доктора философии, профессора трансляционной молекулярной патологии и Лингхуа Вана, доктора медицинских наук, доцента геномной медицины, команда создала атлас около 250 000 нормальных и раковых эпителиальных клеток , выстилающих легкие. изучение генетических изменений в каждой из этих клеток индивидуально с помощью технологии, называемой секвенированием отдельных клеток.
Среди ключевых результатов этой междисциплинарной работы было открытие и подтверждение переходного состояния альвеолярных клеток, которое содержит мутации KRAS даже в нормальных клетках легких и в конечном итоге переходит в аденокарциному легких.
Клетки легких захватываются при переходе
Альвеолярные клетки, являющиеся эпителиальными клетками, имеющими решающее значение для газообмена внутри легких, можно разделить на два типа клеток. Клетки типа I более распространены и в основном участвуют в газообмене, тогда как клетки типа II меньше по количеству и обеспечивают поддержку этого процесса. В случае повреждения легких клетки типа II обладают присущими им свойствами, которые позволяют им дифференцироваться в клетки типа I для замены поврежденных клеток.
По словам Кадары, этот переходный процесс можно «захватить», что приведет к другой судьбе некоторых из этих переходных клеток типа II.
«Большое количество эпителиальных клеток, которые мы изучили, в сочетании с новыми технологиями позволило нам определить две разные судьбы клеток типа II», — сказал Кадара. «Они имеют общее промежуточное состояние, но один путь ведет к клеткам типа I, а другой прогрессирует к опухолям. Интересно, что мы даже обнаружили эти промежуточные клетки в нормальной легочной ткани и в нормальных областях, окружающих рак легких, и они там застряли». Если бы они были временными или быстро меняющимися, мы бы не нашли их так много, но они есть».
Исследователи также обнаружили, что эти промежуточные клетки в нормальной ткани, которые еще не были раковыми или даже предраковыми, имели мутации драйвера KRAS, которые не были обнаружены в других типах клеток, но соответствовали мутациям в опухолях тех же пациентов.
По мнению авторов, массовое секвенирование ранее установило мутации KRAS в нормальной ткани. Но, используя этот новый подход и другие вычислительные инструменты , исследователи установили, что эти мутации происходят из одного конкретного типа клеток, и пришли к выводу, что они могут быть предшественниками аденокарциномы. Для полного понимания действующих механизмов необходим дальнейший анализ этого переходного процесса.
«Используя мультимодальную и динамическую пространственную визуализацию и молекулярное профилирование в 2D и 3D, наша команда проводит более глубокое исследование критического переходного процесса во время онкогенеза легких: от нормальных эпителиальных клеток к предраковым поражениям и, в конечном итоге, к инвазивному раку», — сказал Ван. «Команда обнаружила, что признаки этих клеток были обогащены предраковыми заболеваниями легких и аденокарциномами».
Подтверждение и дальнейшие действия
Чтобы подтвердить свои выводы in vivo, команда использовала модель воздействия табачного канцерогена, который вызывает повреждение легких, подобное тому, которое вызывает сигаретный дым. Они предположили, что курение, причинно связанное с раком легких, может стимулировать альвеолярное переходное состояние, «повреждая» легочную ткань.
В моделях не только наблюдались промежуточные клетки до развития опухоли или предракового поражения, но и эти клетки сохранялись. Исследователи обнаружили, что промежуточные клетки сохраняются в течение шести-семи месяцев после окончания воздействия канцерогена. Как и их результаты в клетках человека, эти промежуточные клетки имели мутации KRAS и выражали признаки активации KRAS.
Действительно, когда команда создала in vitro модели органов или органоиды с этими типами клеток, они обнаружили, что промежуточные клетки очень чувствительны к ингибитору KRAS.
«Наше исследование предоставляет недвусмысленные доказательства того, что опухолевые клетки действительно возникают из этих промежуточных клеток, открывая двери для новых направлений исследований», — сказал Кадара. «Эти результаты очень интересны, поскольку они предполагают, что ингибиторы KRAS могут быть клинически полезны для лечения или даже предотвращения примитивных стадий аденокарциномы легких».
Текущие усилия лаборатории Кадара и ее сотрудников, таких как Ван, направлены на изучение этих клеток с помощью комбинированной терапии и изучение механизмов их трансформации в аденокарциному легких, включая воспаление.
«На эти ранние трансформации может существенно влиять окружающее опухоль микроокружение», — сказал Ван.
«Получение всестороннего понимания динамических взаимодействий между этими клетками и иммунным микроокружением посредством углубленного пространственного профилирования может дать новые знания, жизненно важные для раннего обнаружения и разработки стратегий перехвата.
